先天性心脏病如何影响脑发育
2017-02-13 张章 中国科学报
很多儿童患有先天性心脏病（CHD），在美国，这是最常见的出生缺陷之一。这些患儿不仅心脏有功能障碍，也容易出现行为、思维和学习等中枢神经系统功能异常。现在，研究人员首次揭示了心脏畸形诱发的大脑缺氧如何阻碍新生儿的大脑发育。这为研发能在婴儿出生前使用的潜在疗法铺平了道路。
很多儿童患有先天性心脏病（CHD），在美国，这是最常见的出生缺陷之一。这些患儿不仅心脏有功能障碍，也容易出现行为、思维和学习等中枢神经系统功能异常。现在，研究人员首次揭示了心脏畸形诱发的大脑缺氧如何阻碍新生儿的大脑发育。这为研发能在婴儿出生前使用的潜在疗法铺平了道路。
波士顿儿童医院儿童神经病学家 Caitlin Rollins 认为，该结果非常令人激动，对理解这种脑损伤发生的分子和细胞机制提供了思路，将有助于研发给孕妇使用的药物，从而阻断这一病变过程。
CHD患者由于心脏功能不足，造成氧气向大脑的运输效率下降，氧气无法满足胎儿大脑基本需求，从而造成脑缺氧。脑缺氧是脑损伤的主要原因，以至于在三月胎龄就可以用核磁共振成像（MRI）发现胎儿大脑异常，而心脏异常可用常规超声检查发现。但一直到最近，科学家仍然不清楚造成胎儿大脑发育障碍的内在细胞学基础。
华盛顿国家儿童健康系统科学家让小猪持续处于低氧状态，结果发现动物大脑病变和人类CHD后脑损伤病理类型一致。在猪崽出生后两天，研究人员给动物注射荧光细胞标记物，这种标记物能对大脑室下区细胞进行标记。哺乳动物新生儿脑室下区是最大的神经干细胞聚集区，干细胞从这里向多个脑区迁移并分化成多种类型的神经组织细胞。
之后，研究人员给动物呼吸氧气浓度10.5%的气体，这约为空气中氧气浓度（21%）的一半。到出生后14天，研究人员分析了这些动物的脑组织。而对照组动物连续呼吸正常空气，其他操作一样。此外，研究人员对出生后0~36天内，4名死于CHD和5名死于其他原因的人类患儿的脑组织进行了对比研究。
结果显示，在出生后1周，猪的脑室下区神经干细胞生成的神经元会迁徙到前额皮层。研究论文近日发表在《科学—转化医学》杂志。在人脑中，前额皮层主要负责高级思维。这些细胞主要分化为中间神经元，中间神经元一般是抑制神经元，能抑制兴奋性神经元。兴奋和抑制平衡是做出判断、综合事实和解决问题等高级大脑功能正常实现的重要前提。
持续处于低氧状态下的猪崽，大脑室下区神经干细胞受到严重损伤，前额皮层神经元和中间神经元数量显着减少。它们的脑体积和重量都明显小于对照组，大脑皮层表面皱褶也明显少于对照组。而在人类患儿中，与其他原因死亡的患儿对比，死于CHD的患儿大脑也显示室下区神经干细胞数量减少，脑重量和大脑皮层灰质均明显减少。
科学家表示，事实上，出生后数周内新生儿大脑仍然处于发育过程，这给治疗这种疾病提供了关键机会。参与该研究的心外科专家 Richard Jonas 说，刚出生后神经元仍然可以继续发育，给CHD患儿大脑损伤的早期治疗提供了细胞学基础。
虽然这一发现并不能立刻转化为临床应用，但也让儿科和心外科医生兴奋。加拿大多伦多儿科医院儿科神经病学家Steven Miller 认为，这是走向临床应用的第一步，将来可以设法刺激室下区产生更多新生神经元，以补充CHD患儿神经元数量的不足。
该研究也存在不足，这种猪模型不能反映人类心脏病患者的真实情况，并无法反映人类在子宫内的缺氧过程，仅代表出生后的缺氧情况。加州大学旧金山分校神经科学家Arnold Kriegstein 也认为，只有中间抑制性神经元减少不足以解释大脑体积和皮层皱褶减少。“中间抑制性神经元可能只是故事的一部分，而不是整个故事。”他说。
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