MedComm封面论文：王福俤/闵军霞团队发现锌稳态调控胚胎下颌软骨分化重要功能机制
2022-03-29 王福俤/闵军霞 铁死亡Club
近日，王福俤教授和闵军霞教授团队在新刊MedComm在线发表了题为“Metal transporter Slc30a1 controls pharyngeal neural crest d
近日，王福俤教授和闵军霞教授团队在新刊MedComm在线发表了题为“Metal transporter Slc30a1 controls pharyngeal neural crest differentiation via the zinc-Snai2-Jag1 cascade”的研究长文，揭示转运蛋白slc30a1及锌离子在胚胎下颌软骨发育重要功能及极细调控机制[1]。论文被选为封面论文。论文长达20页正文；Online 补充材料52页。（论文全文免费下载链接 http://doi.org/10.1002/mco2.91 ） 论文首页截图 杂志封面 ●锌是人体必需的微量元素，在人体代谢和发育过程中的功能均有广泛报道[2, 3]。然而，锌离子在干细胞发育分化中的作用一直不明确，多个体外细胞实验的结果存在争议。神经嵴是胚胎早期发育过程中从外胚层特异分化而来的“第四胚层”，具有多能分化的潜力，能定向分化形成神经元，软骨，色素，血管内皮等多种组织。然而，锌离子在多能神经嵴发育中的作用尚未揭示。 该团队通过GEO大数据挖掘和筛选，发现转运蛋白slc30a1在咽神经嵴背腹轴发育的关键时间点高表达，这与多个已知在神经嵴发育中发挥重要功能的标记基因表达模式一致，提示slc30a1在神经嵴发育中可能扮演重要角色。slc30a和slc39a都是二价金属离子转运蛋白家族，本团队多年来聚焦这两个家族生理功能的研究，已经揭示其中多个转运蛋白的生理功能[4-7]。本团队利用CRISPR/Cas9技术在斑马鱼模型中对slc30a1两个旁系同源基因-slc30a1a和slc30a1b-进行基因敲除并通过连续五代繁殖和筛选，获得了slc30a1a和slc30a1b双敲的鱼系。 图：对照胚胎和突变体胚胎头面软骨表型比较（摘自文章Figure 1） 结果显示，slc30a1基因敲除导致斑马鱼出现下颌软骨特异缺失的表型，同时神经嵴咽原基向软骨定向分化的标记基因表达缺失。单细胞测序表明神经嵴咽原基背侧基因的表达在slc30a1突变体中高表达，提示该组织在突变体中呈现背侧化发育的模式。令人意外的是，在突变体神经嵴咽原基中，多个神经嵴干细胞标记基因表达显著上调，而分化信号明显下调，提示slc30a1突变使得咽原基的分化被阻滞。 图：A突变体中干细胞标记基因表达显著上调，分化基因表达显著下调；B储锌蛋白mt在突变体中显著上调；C锌含量在突变体咽软骨中显著增加（摘自文章Figure 4-5） 通过等离子体质谱和锌探针标记等技术，williamhill asia
发现锌离子在咽原基细胞中显著蓄积，相应其他二价金属离子的含量无显著变化，证明转运蛋白slc30a1在体内特异转运锌离子，发挥从细胞内向细胞外排放锌离子的功能。结合之前的数据表明，转运蛋白slc30a1缺失致使锌离子在细胞内蓄积，进而导致神经嵴咽原基保持干性状态无法分化为下颌软骨。 图：转录因子snai2通过第3-4个锌指结构响应细胞锌变化并调控jag1b表达（摘自文章Figure 8） 为了寻找slc30a1/锌离子的下游靶基因，williamhill asia
基于单细胞测序基因表达差异比较和转录因子数据库挖掘，发现snai2和jag1b为两个候选基因。随后结果表明，snai2和jag1b在突变体咽原基高表达，抑制二者表达能很好的拯救突变体下颌软骨缺失的表型，同时snai2的锌指结构能够响应锌离子浓度从而调控jag1b的表达。此外，利用小鼠骨髓间充质干细胞，williamhill asia
证明了在哺乳动物中snai2响应锌离子并调控jag1b的表达机制是保守的。 图，转运蛋白Slc30a1通过zinc-snai2-jag1b信号轴调控咽软骨分化的模式图（摘自文章Figure 8） 综合以上发现，williamhill asia
利用斑马鱼slc30a1基因敲除模型，发现转运蛋白slc30a1在体内特异转运锌离子，slc30a1介导的zinc-snai2-jag1b信号轴对神经嵴干细胞向咽软骨分化这一发育过程至关重要。该课题首次揭示了锌离子对体内具有干细胞特性的组织的发育调控作用，从分子机制上为神经嵴发育缺陷相关疾病提供了潜在的治疗靶点。 浙江大学医学院副教授夏梽丹博士、硕士生毕新颖为论文共同第一作者；王福俤教授和闵军霞教授为论文通讯作者。 浙江大学医学院遗传学研究所徐鹏飞教授及德国锌生物学家Lothar Rink教授参与部分项目。浙江大学医学院、南华大学衡阳医学院及德国亚琛大学为研究参与单位。该成果得到国家自然科学基金委项目及国家科技部重点研发计划资助。 王福俤团队近五年锌锰研究成绩 ●锌锰离子稳态代谢及金属转运蛋白家族SLC30和SLC39功能是王福俤教团队重要研究方向，近年部分成果如下： （1）王福俤团队与闵军霞团队2017年合作在《美国科学院院报》（PNAS）杂志发表了题为“The Metal Transporter Slc39a10 Regulates Susceptibility to Inflammatory Stimuli by Controlling Macrophage Survival”。该研究通过基因敲除小鼠模型，确认了金属离子转运蛋白SLC39A10（ZIP10）介导巨噬细胞锌离子摄取，并阐明了其在机体炎性状态下发挥作用的深层分子机制，为炎症及败血症等疾病的防治提供了新靶点。该成果也是在国际上通过敲除小鼠模型确认SLC39A10为首个巨噬细胞锌转运蛋白。 （2）王福俤团队2017年利用CRISPR/Cas9技术在斑马鱼中敲除转运膜蛋白Slc30a10（ZnT10），首次成功构建了人类高锰血症综合征疾病斑马鱼模型，并揭示转运膜蛋白ATP2C1协调维持机体锰离子稳态的分子机制。成果发表在《PLoS Genetics》。 （4）王福俤团队2019年利用Slc39a5敲除小鼠模型揭示Slc39a5对胰岛β细胞锌离子稳态及胰岛素分泌具有重要调节作用（Protein&Cell）。该成果是对转运蛋白Slc39a5功能探索的又一突破，为深入理解该蛋白及其介导的锌稳态如何调控细胞的生理功能提供了重要实验室证据，也为人类相关疾病诊治提供了科学依据。 （5）王福俤团队2019年在国际权威学术期刊《美国临床营养学杂志》（The American Journal of Clinical Nutrition，AJCN）发表最新研究成果“Zinc supplementation improves glycemic control for diabetes prevention and management: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials”。首次为补锌可用于2型糖尿病和妊娠期糖尿病预防与治疗提供了肯定答案。这一重大成果为糖尿病防控提供了新的视角和策略。 （6）王福俤团队2017年首次利用Slc39a14（Zip4）肝细胞特异性敲除及全身敲除的小鼠模型，揭示了Slc39a14在肝脏中的重要功能是介导锰离子吸收。该发现丰富了锰离子稳态代谢理论，为锰介导的中枢神经退行性疾病防治提供了重要科学依据。成果发表在《Cell Discovery》杂志。 （7）王福俤和闵军霞团队2021年受邀在《Seminars in Cell and Development》杂志“金属离子与免疫感染（Metal Ions in Immune Function and Host Defense）”专题特刊发表题为“Manganese homeostasis at the host-pathogen interface and in the host immune system ”综述。该专辑由来自七个国家十个团队受邀撰写；王福俤团队是唯一来自中国的科研团队。 参考文献 [1] Xia Z, Bi X, Yang S, Yang X, Song Z, Wei J, Xu P, Rink L, Min J, Wang F. Metal transporter Slc30a1 controls pharyngeal neural crest differentiation via the zinc-Snai2-Jag1 cascade. MedComm. 2021;1-20. https://doi.org/10.1002/mco2.91. [2] Gao, H., Dai, W., Zhao, L., Min, J., Wang, F., 2018. The Role of Zinc and Zinc Homeostasis in Macrophage Function. Journal of immunology research 2018, 6872621. [3] Gao, H., Zhao, L., Wang, H., Xie, E., Wang, X., Wu, Q., Yu, Y., He, X., Ji, H., Rink, L., Min, J., Wang, F., 2017. Metal transporter Slc39a10 regulates susceptibility to inflammatory stimuli by controlling macrophage survival. Proc Natl Acad Sci U S A. 114, 12940-12945. [4] Wang, X., Gao, H., Wu, W., Xie, E., Yu, Y., He, X., Li, J., Zheng, W., Wang, X., Cao, X., Meng, Z., Chen, L., Min, J., Wang, F., 2019. The zinc transporter Slc39a5 controls glucose sensing and insulin secretion in pancreatic beta-cells via Sirt1- and Pgc-1alpha-mediated regulation of Glut2. Protein & cell 10, 436-449. [5] Xia, Z., Bi, X., Lian, J., Dai, W., He, X., Zhao, L., Min, J., Wang, F., 2020. Slc39a5-mediated zinc homeostasis plays an essential role in venous angiogenesis in zebrafish. Open Biol. 10, 200281. [6] Xia, Z., Wei, J., Li, Y., Wang, J., Li, W., Wang, K., Hong, X., Zhao, L., Chen, C., Min, J., Wang, F., 2017. Zebrafish slc30a10 deficiency revealed a novel compensatory mechanism of Atp2c1 in maintaining manganese homeostasis. PLoS genetics 13, e1006892. [7] Zhao, L., Xia, Z., Wang, F., 2014. Zebrafish in the sea of mineral (iron, zinc, and copper) metabolism. Frontiers in pharmacology 5, 33.
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