2023 ESMO｜李茵茵教授：非小细胞肺癌免疫治疗进展

1 SAPPHIRE试验（LBA63）：西曲替尼联合纳武利尤单抗对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的III期研究

目前无靶向驱动突变NSCLC患者的标准治疗为CPI治疗，单独或联合PBC，许多患者出现原发性或获得性CPI耐药，由免疫抑制性TME驱动， 包括Tregs、 MDSCs增加，转 变为M2免疫抑制性巨噬细胞。Sitravatinib可抑制TAM受体(Tyro3、Axl、 Mertk)和VEGFR2， 已被证明可通过抑制MDSCs和Tregs，扩大T细胞， 将M1:M2巨噬细胞的比例转变为更低的免疫抑制状态。MRTX-500研究的2期数据表明，在最初从既往CPI中获得临床获益但继续产生耐药性的患者中,  sitravatinib加nivolumab的总生存期令人鼓舞。

SAPPHIRE试验共纳入577名患者，并将其按1:1随机分配西曲替尼联合纳武利尤单抗组、多西他赛组。

与多西他赛组（10.6个月）相比，西曲替尼联合纳武利尤单抗（12.2个月）未提供具有统计学意义的OS改善；西曲替尼联合纳武利尤单抗和多西他赛的安全性特征与既往报告一致，未观察到新的安全性信号；需要进一步的研究来确定出现CPI耐药的NSCLC患者的治疗选择。

2 KRYSTAL-7试验（LBA65:）: Adagrasib联合帕博利珠单抗治疗未经治的、KRAS G12C突变晚期NSCLC中的疗效与安全性

KRAS是肺癌中最常见的突变之一，其中KRAS G12C是最常见的突变，于肺腺癌中占比约14%。帕博利珠单抗单药是PD-L1≥50%初治晚期NSCLC患者的标准治疗（5年OS率32%和ORR 39-45%）；然而仍存在未满足的需求去优化联合方案来进一步提升缓解率和持久性。在未经治的NSCLC中，重度肝毒性限制了sotorasib与CPI同时给药。在CPI后序贯sotorasib给药 ,尤其在30天内也观察到同样的情况。Adagrasib（MRTX849）是一种特异性KRASG12C抑制剂，其序贯给药或与帕博利珠单抗同步给药不受肝毒性的限制：Adagrasib给药前<30天内接受抗PD-(L)1治疗的患者中，没有患者发生≥3级的肝毒性；Adagrasib联合帕博利珠单抗同步用药的初始数据显示，<10%的患者发生≥3级ALT/AST升高。

KRYSTAL-7研究评价了adagrasibe+帕博利珠单抗 (200mg IV Q3W) 在未经治疗的携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。所有接受治疗患者的中位随访时间为8.7个月；PD-L1 TPS≥50%患者的中位随访时间为10.1个月。

随着随访时间的延长，adagrasib联合帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%的患者中显示出令人鼓舞的初步活性和可控的安全性。Adagrasib联合帕博利珠单抗的安全性特征与任一药物单药治疗保持一致，导致两种药物停药的TRAEs发生率较低。肝脏相关TRAEs主要为低级别且可管理，大多数已恢复且未导致停用两种药物。24例(16%)患者发生≥3级治疗相关ALT/AST升高：10例接受合并类固醇治疗；大部分患者恢复联合治疗；4例患者仅恢复。adagrasib治疗，无患者仅恢复帕博利珠单抗治疗。1例患者在数据截止日期时，尚未因ALT/AST升高而 恢复治疗，但可能在更长期随访时恢复治疗；3例患者在恢复治疗后再次发生任一级别的治疗相关 ALT/AST升高。在PD-L1 TPS≥50%的患者中，Adagrasib联合帕博利珠单抗获得比预期更高的缓解率(63%)，相较于帕博利珠单抗单药治疗的缓解率(39-45%)，且具有良好的持续缓解的早期迹象。

这些结果支持启动一项3期试验，在PD-L1 TPS≥50%、未经治的KRAS G12C突变NSCLC患者中评价adagrasib联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药治疗。

3 ATTLAS，KCSG-LU19-04（LBA67）:一项阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗加化疗治疗EGFR或ALK突变的非小细胞肺癌的III期随机临床试验

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是目前具有EGFR突变或ALK易位转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗方法，尽管初始反应较好且无进展生存期长达数年， 但几乎所有患者都会出现对TKls的获得性耐药。免疫检查点抑制剂在EGFR突变或ALK易位中的作用有限。血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，可通过增加淋巴细胞向肿瘤微环境的运输和逆转VEGF介导的免疫抑制来增强免疫化疗治疗疗效。3期IMpower150 研究的亚组分析显示，抗PD-L1抗体与抗血管生成疗法联合使用可提高疗效 ,特别是在EGFR突变的NSCLC中。基于IMpower150方案，本研究目的是评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗加卡铂/紫杉醇(ABCP)用于EGFR或ALK突变的NSCLC患者中TKI治疗进展后的有效性和安全性。

该研究共纳入225名患者，并将其按2:1随机分配为ABCP组与PC组。

对于既往TKI治疗失败的EGFR突变或ALK易位的NSCLC患者， ABCP方案与PC方案相比，显示了统计学意义和临床意义的PFS改善（HR 0.62，P=0.004）。与PC方案相比，具有EGFR L858R、无获得性T790M突变和脑转移的亚组显示ABCP方案获益更多。两者OS没有差异，但需要更长时间的随访。与PC组相比，ABCP组的不良事件较多，但是临床可控，且未出现新的安全信号。

探索性分析显示，ABCP方案的PD-L1高表达和炎症评分≥20%患者中则显示更加的PFS获益。对于既往TKI治疗失败的具有EGFR突变或ALK易位的患者中，阿替利珠单抗联合贝伐单抗加化疗显著改善PFS和ORR，此方案应被视为可行的治疗选择。

参考来源

1.H. Borghaeiet. al. 2023ESMO LBA63

2.M.C. Garassino, et al. 2023 ESMO LBA65

3.Myung-Jun Ahn, et al. 2023 ESMO LBA67