惊爆！中科院揭秘：三七皂苷Fc神奇调控HMGCS2，拯救糖尿病肾病内皮细胞，改善线粒体困境！

糖尿病肾病（DN）是一种以糖尿病微血管病变、肾功能及结构改变为主要特征的疾病，是引发终末期肾病（ESRD）的重要诱因之一。随着糖尿病（DM）患者人数的不断增加，DN的发病率亦呈现迅速攀升的趋势。据估计，约有30%至40%的糖尿病患者将面临DN的风险。然而，当前所采用的治疗方法尚无法完全遏制DN向ESRD的进展。因此，williamhill asia 迫切需要制定并实施有效且创新的干预策略，以应对DN所带来的严峻挑战。

三七皂苷Fc（Fc）作为一种新型皂苷，成功从三七中提取并分离得到。据先前报道，该化合物能够显著减轻糖尿病大鼠的血管损伤，展现出一定的药理活性。但截至目前，关于三七皂苷Fc对DN的保护作用仍缺乏深入的研究与明确的了解。

近日，一篇名为“Notoginsenoside Fc, a novel renoprotective agent, ameliorates glomerular endothelial cells pyroptosis and mitochondrial dysfunction in diabetic nephropathy through regulating HMGCS2 pathway”的论文探讨了Fc对DN的有益作用及相关机制。

图1 论文首页

Fc可改善db/db小鼠的肾功能障碍，减少肾损伤

为明确Fc（图2A）对DN的治疗效果，研究采用不同剂量的Fc对db/db小鼠进行了为期8周的治疗（图2B）。结果显示，Fc能够以剂量依赖性的方式显著降低db/db小鼠的ACR水平（图2C）。相较于db/db对照组小鼠，经Fc治疗的db/db小鼠的血尿素氮（BUN）和血清肌酐水平均有所降低（图2C）。然而，在接受Fc治疗的糖尿病小鼠中，Ccr水平却呈现出升高的趋势（图2C）。

HE染色结果显示，Fc能够明显改善糖尿病小鼠肾小球系膜细胞的增殖现象、减轻基质增宽以及肾纤维化程度（图2D）。此外，透射电镜结果进一步证实，Fc能够有效减轻足细胞的融合现象，并降低肾小球基底膜的增厚程度（图2E）。相较于氯沙坦，高剂量的Fc在改善肾功能障碍和病理损害方面展现出了更为显著的效果。同时，Masson染色结果也直观地展示了Fc在减少胶原纤维沉积方面具有积极作用（图2D），且经Fc治疗后糖尿病小鼠体内纤维化相关蛋白的表达水平得到了显著下调（图2F-G）。综上所述，Fc对糖尿病小鼠的肾功能障碍和肾损伤具有显著的保护作用，从而有助于延缓DN的进展。

图2 Fc可改善糖尿病小鼠的肾功能障碍和肾损伤

Fc减轻db/db小鼠线粒体功能障碍

经过Fc处理的db/db小鼠肾组织，其MitoSOX红色荧光密度水平呈现较低状态（图3A、B）。进一步的数据分析揭示，Fc显著恢复了线粒体膜电位的崩溃状态（图3C、D）。此外，研究还对小鼠血清及肾脏组织中的抗氧化指标进行了检测，包括GSH、CAT、GSH-PX及SOD等。结果表明，糖尿病小鼠的这些抗氧化指标普遍偏低，经Fc处理后，这些指标得到了显著改善（图3E、F）。此外，Fc处理还显著降低了Drp-1和Fis1的表达水平，同时显著上调了Mfn2的表达（图3G、H），这提示Fc对线粒体动力学具有积极的影响。因此，Fc能够有效抑制糖尿病小鼠的线粒体氧化应激，并消除其线粒体功能障碍。

图3 Fc抑制糖尿病小鼠线粒体氧化应激，消除线粒体功能障碍

Fc缓解高糖诱导的MGECs线粒体损伤和焦亡

研究深入探讨了Fc对于高糖诱导的线粒体损伤及体外焦亡的潜在抑制作用。高糖显著引发了MGECs（小鼠肾小球内皮细胞）中线粒体ROS水平的上升，而Fc的干预则显著逆转了这种剂量依赖性的氧化应激过程（图4A-B）。JC-1试剂盒线粒体膜电位检测结果显示，Fc有效恢复了高糖导致的线粒体膜电位崩溃现象（图4C-D）。此外，Fc显著提升了GSH、CAT、GSH-PX以及SOD的水平（图4E），这些均为细胞抗氧化防御系统的重要组成部分。

鉴于ATP水平的下降作为线粒体功能受损的重要标志，研究观察到Fc能够显著逆转高糖诱导的ATP水平下降，从而表明Fc具有明确的线粒体保护作用（图4F）。同时，在高糖暴露的MGECs中，线粒体裂变相关蛋白如Drp-1和Fis1的表达水平有所上升，而Fc的干预则降低了这些裂变蛋白的水平（图4G-I）。相反，Fc促进了线粒体融合蛋白Mfn2的表达增加（图4H-J）。这些结果进一步支持了Fc在抑制高糖诱导的线粒体损伤和体外焦亡中的积极作用。

图4 Fc可减轻MGECs中高糖诱导的线粒体损伤

经过探究体外构建的DN模型，研究者系统分析了Fc对于焦亡现象的抑制作用。结果显示，高糖环境显著诱导了与焦亡密切相关的蛋白，包括NLRP3、裂解的caspase-1以及GSDMD-NT等，呈现出高水平表达趋势。在Fc的干预下，这些蛋白的高表达得到了明显的抑制（图5A-B）。综上所述，在高糖刺激条件下，Fc能够显著抑制MGECs中的氧化应激反应，改善线粒体损伤状况，进而有效减少焦亡现象的发生，并显著减轻细胞损伤程度。

图5 Fc可改善高糖触发的GECs焦亡

Fc在体内、外均能抑制HMGCS2的表达

HMGCS2是维持线粒体功能的关键蛋白，因此研究还验证了Fc是否具备下调HMGCS2表达的能力。结果表明，高糖条件导致了HMGCS2表达水平的上升，然而，在Fc的干预下，MGECs中HMGCS2的表达受到了显著的抑制（图6A-B）。此外，体内实验也进一步发现，经Fc处理的糖尿病小鼠其肾组织中HMGCS2 mRNA水平出现了降低（图6C）。同样地，Fc治疗的糖尿病小鼠肾组织中的HMGCS2表达也呈现出了明显的缓解趋势（图6D-E）。免疫组化染色数据亦证实了Fc对HMGCS2表达的显著抑制作用（图6F-G）。

研究还发现，抑制HMGCS2能够降低由高糖诱导的HMGCS2水平上升，并且Fc的介入加速了HMGCS2水平的下降过程（图6H-I）。这些结果都表明，高糖刺激是HMGCS2表达增强的促发因素，而Fc则能够有效地抑制HMGCS2的表达。据此，研究推测Fc对DN的保护作用可能正是通过其抑制HMGCS2表达来实现的。

图6 Fc抑制了HMGCS2的表达

结论

总之，该研究表明Fc作为一种新型肾保护剂，可以通过调控HMGCS2通路，对GECs线粒体功能障碍和焦亡具有一定的改善作用，同时具备成为潜在DN候选药物的潜力。

参考文献：

Shen Y, Chen W, Lin K, Zhang H, Guo X, An X, Yang L, Wang N, Xu Y, Gui D. Notoginsenoside Fc, a novel renoprotective agent, ameliorates glomerular endothelial cells pyroptosis and mitochondrial dysfunction in diabetic nephropathy through regulating HMGCS2 pathway. Phytomedicine. 2024 Apr;126:155445. doi: 10.1016/j.phymed.2024.155445