【Leukemia】KMT2A重排成人AML的突变特征和预后

KMT2A重排

KMT2A基因（也称MLL）位于染色体带11q23.3，在成人初治急性髓性白血病(AML)患者中发生率为3-6%。涉及11q23.3和KMT2A的平衡染色体重排(KMT2Ar) 是AML的复发性遗传学异常，但极具异质性，在白血病患者中已经描述100多个融合伴侣，其中最常见的是t(9;11)(p21.3;q23.3)导致KMT2A::MLLT3融合，简称t(9;11)，成人AML中其他常见易位有t(6;11)(q27;q23.3)/KMT2A::AFDN[下文简称t(6;11)]、t(11;19)(q23.3; p13.3)/ KMT2A::MLLT1、t(11;19)(q23.3;p13.1)导致KMT2A::ELL融合、t/ins(10;11)(p12.3;q23.3) /KMT2A::MLLT10[下文简称t(10;11)]和t(11;17)(q23.3;q25)导致KMT2A::SEPTIN9融合[下文简称t(11;17)] （下文统称为“其他KMT2Ar”）。但关于不同融合伴侣对预后的影响尚缺乏共识，且尚未确定与KMT2Ar共同发生的基因突变对预后的影响。

学者基于HARMONY AML数据库中205例KMT2Ar成人患者，分析了其突变特征和预后影响。近日发表于《Leukemia》。

研究结果

1996-2020期间，数据库6005例成人AML患者有常规核型分析结果，其中205例（3.4%）携带KMT2Ar，其中90%的患者（n=185）具有二代测序(NGS)信息。

40%的患者存在附加细胞遗传学异常，其中复杂异常(除KMT2Ar外携带≥2种异常)最为常见(19%)，其次为8号染色体三体(18%)、11号染色体衍生 (6%)和21号染色体三体(5%)。孤立性8号染色体三体是除KMT2Ar外唯一的附加细胞遗传学异常，在19例(9%)患者中发现，几乎全部发现于t(9;11)亚组(16例，p<0.001)。另一方面，复杂畸变更频繁地与“其他KMT2Ar”相关(p=0.001)。

185例患者有NGS结果，分析的90个基因中有44个存在263个突变，每例患者中位携带一个基因突变。

与KMT2Ar共同发生的最常见基因突变为NRAS(21%)、KRAS(19.5%)和FLT3-TKD(13.3%)，其次为TP53(8.6%)、TET2(8.1%)、ASXL1(7%)、WT1(7%)、DNTM3A(6.5%)和FLT3-ITD(5.8%)。组合在一起后，构成RAS信号通路的基因(NRAS、KRAS、PTPN11和BRAF)突变存在于42.1%的KMT2Ar AML中。值得注意的是，NRAS和KRAS突变并相互排斥，因为有7例患者同时携带两种基因突变。不同KMT2Ar亚群内的突变分布如图1所示。WT1突变在t(11;19)亚组中占优势(p<0.001)，TP53突变在“其他KMT2Ar”亚组中常见(p=0.002)。

整个队列的中位总生存期(OS)为1.4年。KMT2Ar不同亚组的OS相似，包括t(9;11)与其他KMT2Ar (p=0.756)，但t(9;11)亚组有无复发生存期（RFS）更优的趋势（图2）。

鉴于绝大多数患者(90%，n=185)均可获得突变全景的NGS信息，因此进一步分析基因突变对OS的影响。36例患者存在KRAS突变，并且与较短的生存期相关，KRAS-mut和KRAS-wt患者的中位生存期分别为8个月和19个月(p=0.042，图3A)。NRAS-mut是最常见的突变(n=39)，但它与较短的OS无关(p=0.883)，只有同时出现NRAS和KRAS突变的患者(7例患者)与其他队列患者相比生存率降低(p=0.041)。DNMT3A-mut患者的生存期也较短，DNMT3A-mut患者的中位生存期为8个月，而DNMT3A-wt患者的中位生存期为18个月(p=0.011，图3B)，TP53-mut患者有结局较差的趋势(p=0.053，图3C)。携带上述高危基因突变的患者(KRAS，n=36；DNMT3A，n=12；TP53，n=16)占队列的32%，中位生存期为7个月，而其余患者的中位生存期为20个月(p<0.001，图3D)。

针对强化治疗患者的多因素Cox回归模型发现，以下治疗前变量与OS独立相关：年龄>60岁(HR 2.1, p=0.001)、继发性AML (HR=2.2, p=0.043)、DNMT3A-mut (HR=2.1, p=0.047)和KRAS-mut (HR=2.0, p=0.005)，如图4所示。值得注意的是，治疗相关AML、复杂细胞遗传学异常、t(9;11)或TP53-mut在该模型中不显著。

88例(42.9%)患者接受了异基因造血干细胞移植，在首次完全缓解期异体造血干细胞移植能够改善OS (p=0.003)。KRAS-mut、TP53-mut或DNMT3A-mut AML患者在CR1期也受益于异基因造血干细胞移植(p=0.026)。值得注意的是，在所有接受异基因造血干细胞移植的CR1患者中，KRAS-mut、TP53-mut或DNMT3A-mut患者的OS与缺乏这些突变的患者相似(p=0.530)，以及RFS也相似 (p=0.884)。在包含相同变量的多因素Cox回归模型中，CR1期Allo-HSCT是OS增加的独立预后变量(p<0.001)。

对于接受强化治疗的<60岁初治AML患者亚组（n=115），不同易位伴侣组的OS也相似，且t(9;11)和其他患者的OS和RFS同样相似。基因突变方面，KRAS-mut患者(n=22)的OS显著短于KRAS-wt患者(n=84) (p=0.001，图5A)。TP53-mut的患者(n=9)也与较短的OS相关(p=0.015，图5B)，而DNMT3A-mut不显著(p=0.242)。KRAS和TP53是预后最重要的突变基因，两者合并占的该队列28% (n=30)的患者，其预后较差：完全缓解率较低(50% vs 86%，p<0.001)，OS较差(中位7个月vs 30个月，p<0.001)，RFS较差（中位7个月vs 13个月，p=0.039）。

总结

该研究揭示了KMT2Ar成人AML的不同突变全景，具有重要的预后和治疗意义，为患者更准确的预后分层提供了新的见解。未来的研究必须继续更好地了解KMT2Ar白血病的疾病生物学基础，特别是更好地指导传统和新的靶向治疗方法，并进一步改善患者的预后.

参考文献

Hernández-Sánchez, A., González, T., Sobas, M. et al. Rearrangements involving 11q23.3/KMT2A in adult AML: mutational landscape and prognostic implications – a HARMONY study. Leukemia (2024). https://doi.org/10.1038/s41375-024-02333-4