NEJM:CRISPR-Cas9体内基因编辑治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性
2021-08-05 MedSci原创 MedSci原创
在小型遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者中,NTLA-2001仅与轻度不良事件相关,并通过靶向敲除TTR可降低血清TTR蛋白浓度。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性,也称为ATTR淀粉样变性,是一种危及生命的疾病,其特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白(TTR)在组织中逐渐积累,主要是在神经和心脏中。
NTLA-2001是一种在体基因编辑治疗剂,旨在通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变性。它的开发是基于成簇的规则间隔短回文重复序列和相关的Cas9核酸内切酶(CRISPR-Cas9)系统,包括包装Cas9蛋白信使RNA的脂质纳米颗粒和靶向TTR的单向RNA。
近日,顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章,在进行临床前体外和体内研究后,研究人员旨在评估单次递增剂量NTLA-2001在6名遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者中的安全性和疗效,两个初始剂量组各有3名受试者(0.1 mg/kg和0.3 mg/kg),目前,他们正在进行的1期临床研究。
疗效结局比较
临床前研究表明,单次给药后可实现TTR持久敲除。在患者注射后的前28天内对安全性进行的系列评估显示几乎没有不良事件,并且确实发生的不良事件较轻微。研究人员观察到了剂量依赖性药效学作用。在第28天,接受0.1mg/kg剂量组的受试者血清TTR蛋白浓度从基线的平均降低为52%(范围,47至56%),而在0.3mg/kg剂量组中为87%(范围为80至96%)。
由此可见,在小型遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者中,NTLA-2001仅与轻度不良事件相关,并通过靶向敲除TTR可降低血清TTR蛋白浓度。
原始出处:
Julian D. Gillmore,et al.CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis.NEJM.2021.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454
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