IVD前沿丨血浆BD-tau，AD病变生物标志物

阿尔茨海默病(AD)的病理特征是β淀粉样蛋白斑块、tau神经原纤维缠结和脑萎缩。为了实现疾病的早期检测、治疗，血液生物标志物已经开发出来，比如血浆Aβ42/ Aβ40比值和p-tau生物标志物在识别脑Aβ病理生理方面均显示出较高的准确性。但目前对特异性追踪AD神经退行性变化的生物标志物的需求尚未得到满足，这些生物标志物可用于识别有更快的疾病病程风险的Aβ阳性个体。事实上，相当一部分认知正常(CN) Aβ阳性的老年人在多年的随访中并未出现认知能力下降。在Aβ阳性CN和轻度认知障碍(MCI)个体中，能够区分那些未来认知能力下降和脑萎缩风险较高的个体与其他风险较低的个体是至关重要的。

近日，杂志Nature Communications上发表了一篇题为“Plasma brain-derived tau is an amyloid-associated neurodegeneration biomarker in Alzheimer’s disease”的文章。作者提出了一种基于血液的神经退行性病变生物标志物脑源性tau (BD-tau)。在多中心研究发现血液中的脑源性tau (BD-tau)根据伴随的Aβ(“A”)和神经变性(“N”)异常而增加;具有基于血液的p-tau+/BD-tau+谱的个体认知能力下降和萎缩速度最快。本研究表明，基于血液的BD-tau是识别Aβ阳性个体短期认知能力下降和萎缩风险的生物标志物，这对临床试验和抗Aβ治疗的实施具有重要意义。

图片来源：Nature Communications

主要内容

临床AD Aβ相关血浆BD-tau浓度

尸检证实的阿尔茨海默氏症患者中，血浆BD-tau水平高于非患者，并与Aβ斑块计数相关。作者根据A（Aβ）和/或N（neurodegeneration）异常(A+/N-或A+/N+)将参与者分组，并与正常生物标志物(A-/N-)的参与者进行比较。使用脑脊液Aβ42/40比值、Aβ42和t-tau作为标准的A和N生物标志物。

如下图所示，在队列1中，与A-N- CN相比，血浆BD-tau浓度在A-N-、A+N-、A+N+中逐步递增，且在A+N+组显著更高。且相比血浆t-tau和NfL水平,血浆BD-tau生物标志物浓度在各组间差异最大。这些发现在痴呆阶段(队列2)得到证实，A+/N+痴呆个体的血清BD-tau浓度显著高于A-/N- CN ，而t-tau在两组间没有显著差异。

临床AD Aβ相关血浆BD-tau浓度。图片来源：Nature Communications

AD中血浆BD-tau与脑脊液t-tau的关联

在队列1中，脑脊液t-tau和脑脊液BD-tau有很强的相关性，表明这些标记物在脑脊液中高度等同。血浆BD-tau与脑脊液t-tau的相关性强度随A/N阳性而增加，但只有A+/N+组具有显著性。在仅包括A-/N-和A+/N+的队列2中，血清BD-tau与脑脊液 t-tau密切相关，但血清t-tau和脑脊液t-tau不相关。这些发现表明，在AD中，脑脊液和血液BD-tau以Aβ相关的方式相关。

血浆BD-tau蛋白与AD特征萎缩率和认知能力下降的关系

在队列1中，血浆BD-tau(图A)，而不是血浆t-tau(图B)或NfL(图C)，与未来AD meta-ROI萎缩显著相关；此外，血浆BD-tau与AD注册登记联盟(CERAD)言语记忆测试和连线测验(TMT-B)的基线表现相关，也与两项测试的恶化相关。血浆t-tau和TMT-B表现之间没有明显的关联。血浆NfL与CERAD或TMT-B的基线认知表现无关，但与两项测试的未来下降有关。总之，只有BD-tau与CERAD和TMT-B测试的基线和横断面性能相关。

血浆BD-tau蛋白与AD特征萎缩率和认知能力下降的关系。图片来源：Nature Communications

队列3的独立验证

在队列3中，脑脊液BD-tau和t-tau的强相关性被重复，血清BD-tau与脑脊液 t-tau的相关性也是如此。与A-/N-组相比，A+/N-组和A+/N+组血清BD-tau浓度均较高，且浓度相似。相比之下，队列1中A+/N+组的血浆BD-tau浓度显著高于A+/N-组。这可能是由于队列3中A+/N-组和A+/N+组的认知表现相似，而队列1中A+/N+组的认知表现比A+/N-组更差。

队列1和队列3中AD组与非AD组的比较显示，AD组血液中BD-tau水平显著升高，与脑脊液 t -tau相似。这两个队列的研究结果都支持血浆/血清BD-tau作为AD相关神经变性标志物的作用。

基线血液BD-tau、t-tau和NfL与基线和纵向认知表现之间的关联

在队列3中，较高的血清BD-tau与较差的基线MMSE评分(图D)和较高的临床痴呆评分(CDRs) 以及两项检测的未来恶化显著相关。血浆NfL与基线MMSE (图F)和未来下降之间也存在类似的关联。然而，血浆NfL和CDR之间的相关性仅在基线时显著，而不随时间变化而显著。血浆t-tau与基线MMSE (图E)和CDR有相关性但较弱，与未来恶化的相关性不显著。

基线血液BD-tau、t-tau和NfL与基线和纵向认知表现之间的关联。图片来源：Nature Communications

血浆p-tau和BD-tau可实现血液中A/N的分类

作者评估了血液p-tau和BD-tau作为A和N标记物的使用。队列1中基于血液的标记产生了预期的A-/N-， A+/N-，A+/N+和A-/N+组。认知测量的纵向分析显示，与A-/N-组相比，A+/N-组和A+/N+组在基线时的记忆力都较差(图A)。然而随着时间的推移，只有A+/N+组有显著恶化。对于TMT-B(图B)，只有A+/N+组在基线和纵向上的表现明显较差，且在基线时AD-meta-ROI厚度显著降低(图C)，并且随着时间的推移出现萎缩。

在队列3中，基于血液的标记产生了与队列1相同的组。基线MMSE评分(图E)A+/N-组和A-/N+组与A-/N-相似，但A+/N+组明显更差。对于CDR(图D)，与A-/N-组相比，只有A+/N+组在基线时具有更高的CDR。A+/N-组和A+/N+组的CDR随时间增加，而A-/N+组没有增加。

血浆p-tau和BD-tau可实现血液中A/N的分类。图片来源：Nature Communications

与人口统计学、遗传和合并症危险因素的关联

年龄与血浆NfL的相关性高于血浆BD-tau，与血浆t-tau无关。肾小球滤过率(eGFR)降低（肾功能的恶化）与血浆NfL的相关性高于血浆BD-tau，与血浆t-tau无关。血清BD-tau、血浆t-tau和血浆NfL水平均无性别差异。血浆BD-tau与相关合并症或危险因素(低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、总胆固醇、收缩压或舒张压、体重指数/体重或糖尿病)之间没有关联。然而，血浆NfL与收缩压升高呈正相关。与非糖尿病患者相比，高NfL浓度与治疗过的糖尿病患者呈正相关，而与空腹血糖受损或未治疗的糖尿病患者无显著正相关。

这说明与其他血液生物标志物相比，BD-tau与年龄、肾功能、其他合共病/危险因素和自我识别的种族/民族没有或弱得多的相关性。

总结与讨论

在这项研究中，作者证明了血浆/血清BD-tau是AD相关的标志物，其水平在Aβ病理存在时升高，可预测认知能力下降，并与AD meta-ROI MRI特征相关。在认知受损的非阿尔茨海默病患者中，BD-tau蛋白没有升高，这表明血液中BD-tau蛋白与阿尔茨海默病的临床严重程度显著相关。这些结果表明血浆BD-tau与脑神经退行性特征相关，与Aβ病理生理相互作用，协同驱动认知能力下降。

血浆BD-tau提供了AD神经变性过程的见解。血液中BD-tau的浓度反映了病理性Aβ和神经退行性病变的结合。根据神经退行性变的存在，血液中的BD-tau能够对Aβ病理生理和认知能力下降的风险进行分期。具有A+/N+、A+/N-和A-/N-特征的个体分别处于认知能力下降的最高、中等和最低风险。此外，血浆BD-tau可以与血浆p-tau(分别作为Aβ和神经退行性变的血液生物标志物)一起作用，从而在血液中运行A/N生物标志物联合系统，这对于确定在数千个Aβ阳性临床人群中谁应该优先使用已批准的抗Aβ疗法至关重要。