增生性疤痕：选肉毒毒素，点阵激光，还是曲安？

Hey guys，今天williamhill asia 分享中国医生的研究，原作者如下，让williamhill asia 先向原作者致意：

当受损皮肤愈合过程中胶原纤维过度增殖时，通常会形成增生性疤痕。大约57%的患者在术后3个月内出现HTS 。即使在治疗后，HTS也容易复发，并可能增大。影响HTS的因素有几个，其中皮肤拉伸起着重要作用。Ogawa证实，减少伤口拉伸可以降低HTS复发率。在日常生活中，皮肤张力区，如胸部前部、肩部、背部和耻骨上区域，经常活跃，具有高度弹性，并且经常受到与HTS发展密切相关的机械力的影响。局部张力的持续增加可以间接促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，使其更容易发生HTS。病理性瘢痕形成也与皮肤细胞和肌腱中机械感受器的过度表达有关。总体而言，这些张力区的瘢痕治疗应侧重于降低伤口张力。

目前，有几种方法可用于治疗HTS，包括外用硅酮药物、药物注射、激光、辐射、冷冻和手术治疗。无论采用何种管理方法，HTS仍容易复发，尤其是在日常活动中活动能力强和皮肤紧张的区域。解决这一问题势在必行。A型肉毒毒素可以抑制转化生长因子β（TGF-β）的合成和分泌，减少成纤维细胞分泌的胶原纤维，并阻止过度疤痕生长。肉毒毒素可以通过抑制TGF-β的合成和分泌物来减少肌肉纤维化。此外，它抑制神经肌肉接头突触前膜释放乙酰胆碱导致肌肉麻痹，降低肌肉张力和皮肤张力，从而阻碍病理性瘢痕形成。

理论上，肉毒毒素在两个平面上抑制疤痕增殖：疤痕内部和疤痕下方肌肉。与传统的单平面向病变注射药物的方法不同，本研究采用了一种新的方法，将病变内和肌肉内微滴注射相结合。微滴注射是将肉毒毒素多点小剂量注射到真皮或真皮和肌肉层之间。小剂量可以防止扩散到更深的肌肉中，从而保持肌肉功能并避免不良反应。在Kim和Khatery试验中，随访期最长为6 月；然而，为了探索肉毒毒素对HTS的长期影响，本研究设定了长达2年的随访期。

作者的研究旨在探索双平面微滴肉毒毒素注射液与曲安奈德（TAC）注射液和点阵CO2激光两种传统治疗方法相比对HTS的可行性和长期效果。患者和观察者疤痕评估量表（POSAS）用于2年随访期间的评估。

材料和方法

患者

本随机对照临床试验于2022年1月1日获得医院临床技术应用伦理委员会批准（批准号2022025）后进行。治疗前获得所有参与者的书面知情同意书。实验注册号ChiCTR230073981来自中国临床试验注册中心（chictr.org.cn）。共有45名HTS患者，年龄在8-68岁之间，人口统计数据如表1所示。采用Excel随机数表法将患者随机分为三组，每组15人。每组每月接受一次适当的干预，连续三次。

表1

POSAS用于连续评估进展2 年，并记录结果。使用Procreate Prism 9（澳大利亚塔斯马尼亚州）绘制评分表，并对每组的数据进行比较。纳入标准如下：（1）符合HTS诊断标准，（2）活动区有疤痕伴张力，（3）既往无治疗，（4）无肌无力或肉毒毒素过敏史，（5）愿意接受随访治疗。排除标准如下：（1）存在萎缩性瘢痕，（2）孕妇和哺乳期妇女，以及（3）合并潜在疾病。

治疗程序

每组通过从病变边缘向病变较深部分注射2%利多卡因进行麻醉，以防止继发性瘢痕疙瘩形成。在肉毒毒素组中，将针尖调整至疤痕厚度（1-4 mm），将微滴肉毒毒素（Hengli，兰州生物技术发展有限公司，有限公司，中国）以0.5cm的间隔注射到瘢痕病变中，随后在超声引导下每个点注射1-2U到皮下肌肉中（图1）。重要的是要根据肌肉的厚度和位置来考虑注射剂量，尤其是面部疤痕需要在左右两侧对称注射，并控制肉毒毒素的剂量，以防止单侧过度注射，这可能会导致面部表情或肌肉厚度的显著不对称。

图1

在TAC组中，每个瘢痕病变以1cm的间隔注射TAC混悬液（海普，上海旭东海普制药有限公司，中国），直到瘢痕变白。CO₂组使用了功率设置为30–60J的10600 nm点阵CO₂激光器、 间隔6.3和9%的覆盖率来清扫疤痕组织。所有三组干预措施每月实施一次，连续三次。最后一次治疗后，使用POSAS评估第1、3、6、12和24个月的瘢痕形成情况。

评估方法

使用患者疤痕评估量表（P-SAS）评估疼痛、瘙痒、厚度、表面粗糙度、柔韧性和颜色等指标。使用观察者疤痕评估量表（O-SAS）评估以下指标的变化：表面积、厚度、表面粗糙度、色素沉着、血管形成和柔韧性。通过按压每个疤痕周围的侧面并评估血管分布来评估释放过程中的毛细管再填充。每个指标的评分范围为1到10，其中1为最佳，10为最差。术前瘢痕评分均为10分。通过对所有指标得分的总和取平均值来计算随访结果。 

统计分析

所有数据最初被输入到Excel数据库（Microsoft，Redmond，WA，USA），并使用GraphPad Prism 9（California，USA）进行分析。使用单因素方差分析比较治疗前后的POSAS指标，显著性设置为p<0.5（这里可能是笔误，有没有可能性是0.05）。使用双向方差分析比较三种不同治疗药物对瘢痕评分的影响。

结果

干预三个月后，三个治疗组的所有疤痕指标的POSAS评分均显著低于术前组（图2A）（p<0.001）。肉毒毒素组的疼痛和表面粗糙度得分最低；TAC组除血管形成外，总体得分较低；除厚度、血管形成和柔韧性外，CO₂组的总体得分较高。

图2

根据P-SAS（图2B），TAC组在术后三个月的随访中显示出疤痕评分增加，然后在术后六个月随访后进一步增加，这表明疤痕恶化。CO₂组和肉毒毒素组的疤痕评分在随访时继续下降，肉毒毒素组评分始终低于CO₂组。

图2B

根据O-SAS（图2C），TAC组在随访第三个月时瘢痕评分增加；随访第三个月后，CO₂组的得分略有增加，肉毒毒素组的得分在随访时继续下降。

在术后一个月的随访中，三组的瘢痕评分均低于术前评分。TAC组得分最低，其他两组得分相似（p>0.05）。

在三个月的随访中，TAC组的得分高于第一个月的追踪，而CO₂和肉毒毒素组的得分则有所下降。然而，三组的随访得分相似（p>0.05）。

在术后6个月的随访中，TAC组的瘢痕评分仍然升高，CO₂组的瘢痕得分与之前的评分相比没有变化，肉毒毒素组的评分下降（p>0.05）。

图2C

术后一年随访时，TAC组评分保持升高，CO₂组评分略高，肉毒毒素组评分持续下降（p<0.001)。

术后第二年随访时，TAC组的瘢痕评分与术前评分相似。CO₂组的得分略高于之前的得分，而肉毒毒素组的得分继续下降（p<0.001)。

如图2B所示，患者满意度与疤痕评分间接相关。较低的瘢痕评分表明瘢痕恢复较好，患者满意度较高。TAC组的患者在3个月随访的时候瘢痕评分最低，满意度最高。但第6个月后满意度下降。

图3

讨论

HTS通常发生在皮肤高度紧张的区域，如肩部、胸部和四肢关节。过度的张力会导致细胞外基质的产生增加，导致HTS的形成和渗出。Ogawa等人认为，皮肤张力是引发疤痕形成的关键因素，减少伤口或疤痕周围的皮肤张力是预防和治疗病理性疤痕的有效措施。18张力区疤痕通常受到机械刺激，手术治疗后容易复发，降低患者对治疗的信心，加剧疼痛。在术后第三个月的随访中，三组的治疗都是有效的，TAC组的所有指标下降最为显著，疤痕恢复最好。根据P-ASA和O-ASA，TAC组的瘢痕评分呈先快速下降后上升的趋势，转折点分别为术后随访第6个月和第3个月，这意味着TAC只能在短期内快速抑制瘢痕生长，而CO₂组和肉毒毒素组的瘢痕得分在整个随访期内都在下降，尤其是肉毒毒素组，下降趋势更为明显，这表明CO₂激光和肉毒毒素双平面微滴注射都能长期抑制瘢痕增殖，肉毒毒素在长期抑制中更为有效。

图4

肉毒毒素可抑制成纤维细胞分泌TGF-β、成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化以及胶原纤维的分泌。此外，它还可以防止细胞外基质的过度沉积、胶原排列紊乱和疤痕的过度增殖。肉毒毒素可以通过抑制SP-NK1R信号通路来减少胶原分泌。与通常的病灶内注射相比，本研究增加了一个新的肌肉注射平面，其中肉毒毒素可以减少疤痕张力，并通过抑制神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放来抑制疤痕生长。

本研究中使用的微滴注射技术比传统注射技术的单次注射剂量更小，药物浓度更低。这项技术避免了与传统单次高剂量注射相关的并发症，如周围肌肉麻痹，并提供了更浅的注射水平，使其更安全、更精确。双平面注射最大限度地发挥了肉毒毒素抗纤维化和降低伤口张力的功效，这是本研究的技术亮点。与Khatery研究中的6个月随访时间相比，本研究设定了长达2年的随访期，并清楚地观察到肉毒毒素对HTS的持久抑制作用。

图5

TAC被广泛认为是HTS的第一线治疗方法，并经常被拿来与较新的方法进行比较。皮质类固醇的大多数已知作用被认为主要是由于抑制炎症反应，其次是由于胶原合成减少、成纤维细胞生长抑制和胶原退化增强。需要多次注射以避免复发，因为TAC只提供短期抑制。张力区的疤痕通常是由机械力引起的，更容易复发。长期使用类固醇可能会导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、溃疡和色素沉着不足等晚期影响。此外，TAC注射作为单一疗法的安全性和有效性可能因个体而异。一项关于其使用的荟萃分析显示，其回归率为50%-100%，复发率为33%-50%。

图S1：CO₂激光案例

点阵CO₂激光治疗也是临床实践中常用的治疗方法之一。它的作用机制包括使用直径<500微米的激光以分段模式照射疤痕组织，造成深度穿透，在疤痕组织之间形成柱状损伤，并刺激柱状组织之间的正常细胞在组织修复和重塑中发挥功能作用。这种方法可提供显著的疤痕治疗，持久有效，不良反应低，但会造成广泛的皮肤损伤，需要较长的恢复时间。

图S2：TAC案例

肉毒毒素组患者在2年的随访中表现出稳定的治疗效果和较低的疤痕复发率，从而显示出生活质量的大幅提高。TAC组的患者需要多次注射以维持抑制效果，观察到患者满意度逐渐下降。CO₂组疗效持久，不良反应少；然而，它造成了广泛的皮肤损伤，需要很长的恢复时间。这项研究的局限性在于样本量小，每组只有15名患者。同时，肉毒毒素对HTS周围机械力的松弛作用还需要进一步的实验来揭示。未来，作者将根据每种方法的优势，为患者制定个性化的联合治疗计划。作者希望双平面微滴注射方法能为其他研究人员进行瘢痕肉毒毒素的研究提供参考，以降低张力区HTS的术后复发率。

参考文献

1. Jiang B, Zhang J, Yang W, Wang Y, Huang S, Qiu J, Bian B, Zhang L, Zu W. Comparison of dual-plane micro-drop injection of botulinum toxin type A with two traditional methods for treating hypertrophic scars in the tension zone: A long-term clinical application study. J Cosmet Dermatol. 2024 May 27. doi: 10.1111/jocd.16401. Epub ahead of print. PMID: 38803042.