Cell rep：导致痛经和不孕的子宫内膜异位症的治疗靶标被发现
2020-11-15 生物世界 Bio生物世界
子宫内膜异位症是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，具体病因尚不完全清楚，最常见的症状是痛经，子宫内膜异位症患者中，不孕率高达40%～50%。
子宫内膜异位症（endometriosis）是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，具体病因尚不完全清楚，最常见的症状是痛经，子宫内膜异位症患者中，不孕率高达40%～50%。据统计，约10%的女性有不同程度的子宫内膜异位症。
密歇根州立大学 Ronald Chandler 团队在 Cell 子刊 Cell Reports 杂志发表了题为：ARID1A Mutations Promote P300-Dependent Endometrial Invasion through Super-Enhancer Hyperacetylation 的研究论文。
该研究确定了治疗严重子宫内膜异位症的潜在遗传靶标，有望为患有严重子宫内膜异位症的女性开发更好的治疗方法。
研究团队聚焦于一类特殊的子宫内膜异位症患者，她们都具有ARID1A基因突变，这些患者具有更强的侵袭性和更严重的疼痛感。
子宫内膜异位症，特别是与ARID1A基因突变相关的子宫内膜异位症，可能会使许多女性衰弱，并常常导致不孕。这可能会严重影响患者的生活质量以及她们的家庭生活和工作能力，然而，对于这种类型的子宫内膜异位症，目前还没有什么比较好的非激素治疗方法，而激素疗法又容易产生抗药性。
ARID1A基因突变缺失，会导致H3K27过度乙酰化、增加染色质可及性，并导致超级增强子过度活跃，进而增强SERPINE1/PAI-1基因表达，促进子宫内膜上皮细胞的侵袭，导致子宫内膜异位症的发生。
这些发现表明，ARID1A通常可以阻止超级增强子过度激活。当ARID1A基因突变缺失，超级增强子过度活跃，会导致位于子宫内的细胞向子宫外侵袭，并形成深层植入物，进而引起严重痛经等症状。
ARID1A与P300共定位于超级增强子，在ARID1A突变型子宫内膜上皮细胞中，对P300的遗传或药理抑制作用，可抑制子宫内膜上皮细胞的侵袭，并通过挽救超级增强子的乙酰化诱导上皮细胞的凋亡。
基于上述研究发现，研究团队测试了靶向P300的抑制剂，该抑制剂能够抑制P300，从而抑制超级增强子，并抵消ARID1A基因突变的影响。该抑制剂是一种控制基因表达方式的新型治疗方法，称为“表观遗传疗法”，它可能比目前的手术治疗、激素治疗及止疼药有效得多。
总的来说，该研究揭示了ARID1A基因突变的子宫内膜异位症的发病机制，还发现靶向抑制P300能够抵消ARID1A基因突变的影响，治疗子宫内膜异位症，且该方法比目前的手术治疗、激素治疗及止疼药有效得多。
原始出处：
Mike R Wilson, Jake J Reske, Jeanne Holladay, et al.ARID1A Mutations Promote P300-Dependent Endometrial Invasion through Super-Enhancer Hyperacetylation.Cell Rep. 2020 Nov 10;33(6):108366. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108366.
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