Circulation：RNAi疗法治疗限制性心肌病的临床前景
2019-09-10 MedSci MedSci原创
限制性心肌病是一种罕见的与肉瘤基因突变相关的心脏病，与表型肥厚性心肌病有所重叠。目前尚无针对潜在病因的有效治疗方法。干扰RNA (RNAi)是否可治疗MYL2突变所致的限制性心肌病？研究人员根据有效性和特异性筛选出一个短的发夹结构RNA（M7.8）。两组肌球蛋白调控轻链N47K转基因小鼠分别于3日龄和60日龄时注射腺病毒9包装的M7.8L。治疗后让小鼠进行平板运动，并予以超声心动图检查，以确定最大
限制性心肌病是一种罕见的与肉瘤基因突变相关的心脏病，与表型肥厚性心肌病有所重叠。目前尚无针对潜在病因的有效治疗方法。干扰RNA (RNAi)是否可治疗MYL2突变所致的限制性心肌病？
研究人员根据有效性和特异性筛选出一个短的发夹结构RNA（M7.8）。两组肌球蛋白调控轻链N47K转基因小鼠分别于3日龄和60日龄时注射腺病毒9包装的M7.8L。治疗后让小鼠进行平板运动，并予以超声心动图检查，以确定最大摄氧量和左心室质量。治疗结束后，收集小鼠的心、肺、肝和肾组织，以确定病毒的趋向性，并进行转录组学和蛋白质组学分析。分离心肌细胞进行单细胞研究。
给3日龄的人源化调控轻链突变转基因小鼠注射一次AAV9-M7.8L RNAi可沉默突变的等位基因（RLC-47K），在注射后16周突变等位基因对正常等位基因(RLC-47N)的影响最小。AAV9-M7.8L RNAi 可抑制肥厚性生物标志物的表达、减轻心脏重量，并减缓左心室肿块的病理增加。来源于AAV9-M7.8L治疗的小鼠的单个成年心肌细胞表现为部分收缩、舒张功能和钙动力学的恢复。此外，心脏应激蛋白生物标志物，如钙调蛋白依赖性蛋白激酶II和转录激活因子Brg1的水平降低，提示向健康心肌恢复。转录组分析进一步显示，AGO1、AGO2和DICER1的转录水平无明显变化，内源性microRNAs保留，提示RNAi通路未饱和。
本研究结果显示了RNAi疗法直接靶向治疗人类限制性心肌病的可行性、有效性和安全性。
原始出处：
Kathia Zaleta-Rivera， et al.Allele-Specific Silencing Ameliorates Restrictive Cardiomyopathy Attributable to a Human Myosin Regulatory Light Chain Mutation.Circulation. 2019；140：765–778
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谢谢了，学习
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