JEM：季红斌/陈洛南/朱学良/任胜祥/陈良揭示肺腺鳞癌转分化及其耐药的分子机理

人类肺腺鳞细胞癌（LUAS）同时包含腺样和鳞状病理特征，表现出强烈的癌症可塑性。

2024年1月29日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究组、陈洛南研究组、朱学良研究组与同济大学附属肺科医院任胜祥团队及暨南大学陈良研究组（秦榛、岳美廷、唐诗婕、孙鸿华和吴凤英为该论文的共同第一作者）合作在Journal of Experimental Medicine 在线发表题为“EML4-ALK fusions drive lung adeno-to-squamous transition through JAK-STAT activation”的研究论文，该研究发现ALK重排在5.1-7.5%的人类LUAS中可检测到，并且EML4-ALK的转基因表达驱动肺腺癌（LUAD）的形成，最初在晚期发生鳞状转分化。该研究确定Club细胞是鳞状转分化的主要起源细胞。通过在器官系统中重现谱系转分化，该研究确定了由EML4-ALK相分离激活的JAK-STAT信号传导，显著促进了鳞状转分化。

通过单细胞RNA测序和免疫染色的综合研究，该研究确定了ALK重排人类LUAD中的可塑性细胞亚群，显示出鳞状生物标志物的表达。此外，那些复发的ALK重排LUAD显示鳞状生物标志物的显着上调。一致地，鼠鳞状肿瘤或具有鳞状特征的LUAD显示出对ALK抑制剂的一定抗药性，该抗药性可以通过联合JAK1/2抑制剂治疗来克服。这项研究揭示了ALK重排肿瘤在协调表型转分化和药物抗性方面的强大可塑性，并提出了一个潜在有效的治疗策略。

转分化是指一种类型的分化细胞通过基因选择性表达(或基因的重编程)使其在结构和功能上转变成另一种分化细胞的过程。在非小细胞肺癌中，肺腺鳞状细胞癌（LUAS）以混合腺瘤和鳞状病理学为特征，并且共享肿瘤致癌突变，代表了谱系可塑性的典型示例。人类 LUAS 占非小细胞肺癌的约 0.7-11.4%，并显示 EGFR、TP53 的突变或 PI3K/AKT 信号通路的失调。先前的研究表明 LUAS 具有显著的癌症可塑性和不良预后。鉴于收集 LUAS 样本的困难和全面基因组分析的稀缺性，关键驱动因子和分子 Altert 蛋白还没有被完全理解。

在肺癌中，融合了海胆微管相关蛋白 4（EML4）和间变性淋巴瘤受体激酶（ALK）是肺癌中最常见的致癌融合之一。ALK 重排肺肿瘤倾向于表现出侵袭性行为并与高恶性相关联。作为受体酪氨酸激酶家族成员之一，ALK 被广泛认为是重要的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的治疗靶点。大多数 ALK 重排肿瘤在病理诊断上被诊断为肺腺癌（LUAD），这些肿瘤显示出多种形态特征，包括实性、腺泡、乳头状、筛状形成、黏液产生以及伴有环细胞成分。

先前的研究还显示，一些 ALK 重排 LUAD 除了腺瘤标志物 TTF1（基因名为 NKX2-1）外，还表达鳞状生物标志物 p63。在 ALK 重排 LUAD 中观察到局灶性鳞状分化，尽管频率较低。几项研究还表明，在混合腺鳞状病理学的肺肿瘤中观察到 ALK 重排。这些临床观察暗示了 ALK 融合与鳞状转分化之间的潜在联系。

模式机理图（图片源自Journal of Experimental Medicine ）

已观察到在失败 ALK 抑制剂治疗的复发 LUAD 患者中存在表型可塑性。几项研究暗示了 ALK 重排 LUAD 的组织学转分化与 ALK TKI 抵抗之间的潜在联系。当这些 LUAD 患者发展出药物抵抗性时，他们的第二次活检显示为肺鳞状细胞癌（LUSC）、小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌，甚至肺肉瘤型癌。值得注意的是，大多数组织学转分化的肿瘤仍保留在初始活检中检测到的 ALK 重排，表明潜在的表型转分化。在这些报道的案例中，21 个样本中有 7 个被认为经历了腺-鳞状转分化（AST）。通过人类肺癌样本、EML4-ALK 基因工程小鼠模型（GEMMs）和器官样品系统的综合研究，该研究揭示了 EML4-ALK 肺癌中鳞状转分化的动态进展，并鉴定了重要调节谱系转分化的信号。该研究还为克服 AST 相关药物抵抗提供了潜在的治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1084/jem.20232028