以消化道出血为主要表现的CREST综合征合并干燥综合征及原发性胆汁性肝硬化1例报道

　　病史简介

　　患者女性，51岁，因“腹泻12年，反酸1年半，呕血1个月”于2009年3月5日被收入我院。

　　患者于1997年接受阑尾切除术后开始出现腹泻，4～5次/日，为黄色稀糊样便，不伴腹痛、里急后重，在接受止泻等对症治疗后可减轻。

　　2007年底，患者开始出现反酸、胃灼热及胸骨后异物感，饱餐后及平卧位加重，间断服用埃索美拉唑等药物后症状可明显缓解。

　　2009年2月初患者出现进硬食后反复呕吐咖啡色物，共3次，每次250～400 ml，伴有黑便、头晕、乏力，无腹痛。就诊于当地医院，血常规检查结果显示，白细胞为 2.3×109/L，血红蛋白为77 g/L，血小板为89×109/L；肝肾功能正常；胃镜检查显示食管溃疡、浅表性胃炎；腹部增强CT显示，肝硬化、门脉高压、脾大、腹水。患者在接受止血等对症支持治疗后症状缓解。

　　2月28日，患者进硬食后呕鲜血，约100 ml，我院门诊就诊。检查结果显示，血红蛋白为69 g/L，平均红细胞体积为75.9 fl；便常规检查显示，红细胞、白细胞阴性，便潜血（+）；肝功能检查未见异常；乙肝五项检查均为阴性；凝血功能正常；腹部B超检查显示，肝内弥漫性病变，脾大，脾静脉、门静脉增宽；胃镜检查显示，距门齿35 cm处见食管呈疝环样改变，其上食管右侧壁可见黏膜下毛细血管扩张，环下方可见溃疡覆少许白苔（图1～2）。患者呈贫血胃黏膜相。为进一步诊治收入院。

　　患者既往史、个人史、月经婚育史及家族史均无特殊。

　　查体显示，患者贫血貌，无黄疸，浅表淋巴结未触及肿大。颈静脉无怒张，肝颈回流征阴性。心肺未见明显异常。腹软，肝肋下未及，脾肋下5 cm可触及，质软。移动性浊音阳性。

　　《北京协和医院消化疑难病剖析111例》是北京协和医院为了纪念我国医学泰斗张孝骞教授诞辰111周年而出版。张孝骞教授毕生治学严谨，重视实践，坚持用科学的态度对待每一个病例。这种精神和做法始终影响着协和，特别是协和消化科一代代医师的成长。该书汇集了协和医院在2004-2008年期间比较典型的疑难或特色病例，每一个病例均从初诊开始，一步步抽丝剥茧，明确诊断。阅读此书，对培养病例诊断的临床思维大有裨益。

　　如何解释患者的临床表现？

　　患者目前最突出的问题是“消化道出血”，这也是到我院就诊的原因。此外，患者同时存在的其他突出问题包括血常规三系降低，影像学提示肝硬化和门脉高压。三者间能否用一元论解释？

　　患者表现为呕吐咖啡样物，伴有黑便，便常规正常，潜血阳性，因而出血部位考虑为上消化道，出血量中等。在出血原因方面，根据先后两次胃镜结果，基本可除外消化性溃疡或曲张静脉破裂出血。内镜下见到胃食管接合部溃疡及食管毛细血管扩张，二者皆有可能为出血病因。

　　结合患者既往慢性腹泻及反酸病史，临床影像学检查提示肝硬化、门脉高压、脾大，实验室检查提示血常规三系降低等，病因方面需要考虑以下几方面。

　　肝硬化、门脉高压、→上消化道出血

　　不支持之处在于，患者临床肝硬化表现不典型，肝功能、血白蛋白、凝血功能基本正常，胃镜下未见食管胃底静脉曲张，不支持静脉曲张出血。肝硬化病因方面，患者乙肝五项阴性，不支持慢性乙型病毒性肝炎；患者为中年女性，须考虑自身免疫性肝病，尤其是原发性胆汁性肝硬化（PBC）的可能。

　　胃食管反流病（GERD）

　　患者有反酸、烧心，与饱餐及体位有关，质子泵抑制剂（PPI）治疗有效。胃镜检查可见食管胃接合部疝囊结构，故食管裂孔疝及GERD诊断明确。食管裂孔疝患者胃食管接合部可发生溃疡，多为线性溃疡，又名为卡梅伦（Cameron）溃疡，是上消化道出血的少见原因之一，存在于5%的食管裂孔疝患者。但食管裂孔疝、GERD合并溃疡出血不能解释患者慢性腹泻、毛细血管扩张及门脉高压等表现。

　　遗传性毛细血管扩张症

　　该病的毛细血管扩张可发生于全身任何部位的皮肤和黏膜。胃肠道最常受累的部位是胃和十二指肠，常表现为隐性消化道出血、缺铁性贫血。但该患者缺乏其他部位皮肤及黏膜毛细血管扩张或出血表现，且该病也无法解释患者的其他临床表现。

　　系统性结缔组织病

　　该患者为中年女性，慢性病程，前述疾病无法解释患者全貌，须警惕结缔组织病。

　　结缔组织病可累及肝脏或合并自身免疫性肝病，硬皮病、干燥综合征（SS）、多发性肌炎/皮肌炎等都可致食管运动功能异常，并发食管炎，硬皮病中的特殊类型CREST综合征还可引起毛细血管扩张。

　　须进一步追问相关病史，检测自身免疫相关血清学指标，寻找多系统受累证据。

　　进一步检查发现自身免疫性疾病证据

　　追问病史，患者有双手雷诺现象、口干、眼干表现，无反复口腔溃疡、外阴溃疡等。进一步查体发现患者双手指尖可疑“腊肠指”，指端皮肤可见毛细血管扩张。

　　检查结果显示， 碱性磷酸酶为88 U/L，γ-谷氨酰转酞酶为30 U/L，红细胞沉降系数为6 mm/第1小时，C反应蛋白为2.4 mg/L，免疫球蛋白M为3.01 g/L，免疫球蛋白A、G、补体正常；ANA（+），为散点型1 ∶640；抗Sm、SSA、SSB、Scl-70、Jo-1、RNP、rRNP抗体均阴性；AMA（+），为1 ∶640，AMA-M2亚型>200 RU/ml；ACA（+），为1 ∶640；ACL及ANCA均阴性。

　　全消化道造影显示，食管蠕动力差，食管下段管腔狭窄，右侧有小溃疡。

　　腹盆增强CT显示，肝硬化伴门脉高压，门脉多发血栓形成（图3～4）。与既往外院CT片相比，门脉充盈缺损为新出现病变；食管胃底消化道管壁强化增加，侧支循环形成可能性大。腹平片显示，双髂骨重叠处皮下多发钙化影（图5）。结肠镜检查显示，结肠散在多发毛细血管扩张（图6）。

　　骨穿检查显示，骨髓增生活跃，考虑脾亢。口腔科、眼科会诊结果为符合口干燥症、眼干燥症。唇腺活检检查显示，少许小涎腺组织，部分腺泡轻度萎缩，导管周围散在淋巴细胞浸润，导管扩张。

　　CREST综合征合并其他两种自身免疫疾病诊断明确

　　至此，结合患者存在食管动力异常、雷诺现象、内镜下食管与结肠黏膜多发毛细血管扩张、指端毛细血管扩张、腊肠指、皮下钙化及ACA高滴度阳性，CREST综合征[钙质沉着（calcinosis）、雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）、食管运动功能异常（esophageal dysmotility）、肢端硬化（sclerodactyly）及 毛细血管扩张（telangiectasis）]诊断明确。

　　CREST综合征的特征

　　CREST综合征是硬皮病的特殊亚型，包括上述5种表现，该病并发消化道出血临床并不多见。

　　但有研究者在总结其所在医院1985-1996年间144例系统性硬化（SSc）及CREST综合征患者的资料后发现，22例（15.3%） 有消化道出血（女性16例，男性 6例，平均59.4 岁），其中8例（36%）发生多次消化道出血。消化道黏膜毛细血管扩张是出血的最常见原因（40.9%，9/22例），其次为消化性溃疡 （31.8%，7/22例）及糜烂性胃炎（13.6%，3/22例）。该患者的消化道出血可能与毛细血管扩张有关。

　　自身免疫性疾病常可重叠

　　自身免疫性疾病往往可以相互重叠。患者AMA、AMA-M2高滴度阳性，AMA-M2亚型诊断PBC敏感性、特异性均超过90%。而PBC的病理机制为汇管区淋巴细胞浸润。

　　根据以往的临床经验，这类患者容易早期发生门脉高压症候群（如静脉曲张、脾亢、腹水等），而临床缺乏典型肝硬化表现（如肝功能异常、肝脏缩小等），该患者特点与之相符，临床诊断PBC成立。

　　患者有口眼干症状，口腔科、眼科会诊符合口干燥症、眼干燥症，尽管抗体检查阴性，结合唇腺活检结果，SS诊断明确。

　　研究显示，PBC合并SS最为常见。在113例PBC患者中，66例合并SS（58%），有10例合并SSc（9%），其中SSc主要类型为CREST综合征。日本学者报告过26例PBC-CREST重叠综合征，其中16例（61.5%）合并SS。

　　如何治疗？

　　在治疗方面，针对免疫性疾病本身，无论是CREST综合征还是SS，患者无高球蛋白血症，红细胞沉降系数、C反应蛋白也正常，病情活动证据不足，无应用激素、免疫抑制剂治疗的指征。

　　针对PBC，给予熊去氧胆酸15 mg/（kg·d）治疗。对于门静脉血栓，由于患者有反复消化道出血病史，存在抗凝治疗禁忌证。对于引起患者反复消化道出血的食管毛细血管扩张，目前尚缺乏有效的治疗手段。

　　该类病例的相关文献很少，仅有几例接受内镜下氩离子束凝固术（APC）治疗的个案报告，远期疗效并不明确。

　　手术解决患者消化道出血问题

　　患者住院期间接受静脉补铁、抑酸、利尿及肠内营养等治疗，同时口服熊去氧胆酸。病情稳定后出院。

　　半个月后，患者再次呕鲜血约400 ml。复查胃镜，结果显示，食管毛细血管扩张较前加重，未见明显静脉曲张。超声内镜检查显示，食管下段、贲门胃底黏膜下可见曲张静脉。

　　经多科讨论，考虑患者有食管胃底黏膜下静脉曲张，APC治疗并发黏膜下曲张静脉出血风险大。遂对患者实施Phemister术（即脾切除+食管胃底周围血管离断+食管下段、胃底切除+食管胃底吻合术）。术中可见患者肝脏表面弥漫性结节样改变，质地偏硬。

　　患者术后恢复良好。随访6个月，无呕血、黑便、腹胀等发生。复查血常规，白细胞为6.56×109/L，血红蛋白为125 g/L，血小板为329×109/L。便潜血阴性。复查胃镜，食管胃吻合口通畅，食管未见毛细血管扩张、曲张静脉及溃疡。患者继续口服熊去氧胆酸治疗，并定期到门诊接受随访。

　　总结

　　该病例以消化科常见临床症状“上消化道出血”为主要表现，经过详尽检查及分析，其消化道出血病因却是非常少见的CREST综合征合并PBC及SS。CREST综合征消化道毛细血管扩张合并出血罕见，治疗经验缺乏。根据患者同时合并PBC、门脉高压、脾亢，出血部位集中于胃食管接合部，制定了Phemister手术治疗方案。

　　该患者手术治疗成功。这为今后类似病例的治疗提供了可借鉴的经验。但对于原发病，包括CREST综合征、PBC、SS等自身免疫性疾病的治疗，目前尚有待开发新型的、疗效更佳、副作用更小的药物。[6040501]

　　■ 点评 北京协和医院消化内科 姚方

　　该患者以消化科常见临床症状——“上消化道出血”入院。胃镜检查证实其有食管溃疡和毛细血管扩张，这两者都可以合并上消化道出血。

　　但临床医师未满足已有的发现而轻易得出诊断，而是结合患者存在的不典型肝硬化、门脉高压表现，小心求证，针对性地进行深入检查，最终明确CREST综合征的诊断，同时也发现PBC及SS的证据，为患者制定个体化的治疗方案，并获得较好的疗效。

　　CREST综合征患者以消化道出血表现而就诊的非常少见，但该类疾病可以有广泛的消化道毛细血管扩张，存在消化道出血的基础。另外，尽管患者的SS相关抗体阴性，但却符合SS诊断标准。这再次提醒临床医师，结缔组织病常常有重叠现象，须仔细检查分析，不能局限于血清学抗体结果，必要时进行相关的功能学、影像学或病理学的检查，以取得诊断依据。[6040502]

　　■ 自身抗体英文缩写注解

　　ANA：抗核抗体

　　抗Sm抗体：诊断红斑狼疮特异性抗体

　　抗SSA、SSB抗体：抗干燥综合征特异性抗体

　　抗Scl-70抗体：Scl特异性抗体

　　抗Jo-1抗体：抗组氨酰tRNA合成酶抗体

　　抗RNP抗体：抗核糖核蛋白抗体

　　抗rRNP抗体：抗核糖体核糖核蛋白抗体

　　AMA：抗线粒体抗体

　　ACA：抗着丝点抗体

　　ACL：抗心磷脂抗体

　　ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体