JAMA Psychiatry：主要精神疾病、物质使用行为与寿命的关系研究
2024-08-02 xiongjy MedSci原创 发表于上海
研究表明，吸烟的基因易感性与寿命显著负相关，而主要精神疾病的基因易感性在考虑共病物质使用行为后与寿命无显著关联。转录组学和蛋白质组学分析识别了潜在的治疗靶点，为吸烟戒断策略的药物开发提供了新的方向。
主要精神疾病和物质使用行为，如吸烟和饮酒，被认为会显著减少人类寿命。尽管观察性研究已经揭示了这些因素与寿命之间的关联，但其因果关系依然难以确定。这种关联可能受到残余混杂和逆向因果关系的影响。因此，研究精神疾病和物质使用行为对寿命影响的基因易感性至关重要，这不仅能提供关于衰老相关结局的见解，还能帮助制定有效的预防策略。
本研究采用了两样本孟德尔随机化（MR）方法，评估了主要精神疾病和物质使用行为（吸烟和饮酒）的基因易感性与寿命之间的关联。
研究使用了来自欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS）数据、基因表达数据和蛋白质组数据。主要结局包括健康寿命、寿命和超常寿命的方面，次要结局为通过DNA甲基化测量的表观遗传年龄加速（EAA）时钟。
图1：研究概述图
研究的暴露变量包括重度抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、问题性饮酒、每周饮酒量和终生吸烟指数的基因易感性。使用单变量和多变量模型同时评估这些暴露因素对寿命的影响。通过转录组学分析，研究进一步揭示了MR关联的转录组基础，并识别了潜在的蛋白质治疗靶点。
图2：精神疾病和物质使用行为与人类寿命的孟德尔随机化（MR）结果
在709,709名欧洲裔参与者（60.8%为女性）中，吸烟与寿命之间存在显著负相关（β=-0.33，95%CI -0.38至-0.28，P=4.59×10^-34），且与EAA的增加相关（例如，PhenoAge: β=1.76，95%CI 0.72至2.79，P=8.83×10^-4）。在对多变量MR模型中，吸烟行为的遗传易感性对寿命有不利影响，而主要精神疾病在考虑共病物质使用行为后则没有独立关联。
图3：精神疾病和物质使用行为与表观遗传年龄加速（EAA）的孟德尔随机化（MR）结果
通过转录组模拟和共定位分析，识别了与吸烟相关的249个基因，其中包括36个新基因。这些基因主要涉及染色质重塑和端粒组装与维护等富集通路。吸烟的转录组特征与寿命呈负相关，个别吸烟相关基因（如XRCC3和PRMT6）与吸烟-寿命MR分析一致。
通过cis-工具MR，研究优先确定了与吸烟行为相关的脑蛋白质，包括LY6H（β=0.02，95%CI 0.01至0.03，P=2.37×10^-6）和RIT2（β=0.02，95%CI 0.01至0.03，P=1.05×10^-5），这些蛋白质在评估的367种特征中显示出有利的不良反应谱。
图4：转录组模拟结果显示与吸烟行为相关的基因并与人类寿命的比较
总的来说，本研究发现，吸烟的基因易感性与寿命有显著负相关，而主要精神疾病的基因易感性在考虑共病物质使用行为后与寿命无显著关联。转录组关联研究提供了吸烟相关途径的见解，并识别的蛋白质靶点可能为吸烟戒断策略的药物开发提供参考。
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