全球肿瘤免疫治疗研究进展
2019-08-30 于有银 火石创造
科学技术的持续革新，带来了肿瘤治疗模式的转变。随着肿瘤免疫学、细胞生物学和分子技术等研究不断深入，肿瘤免疫治疗在实验室研究和临床应用中蓬勃发展，成为继手术、化疗和放疗之后的第四种有效治疗肿瘤的方法。
一、发展历程
图1 肿瘤免疫治疗发展历程
资料来源：根据公开资料整理
二、作用机制
肿瘤免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，发挥其抑制和杀伤肿瘤功能的治疗方法。肿瘤免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂（ICB）、过继性细胞转移疗法（ACT）、肿瘤特异性疫苗、小分子免疫药物等。肿瘤免疫治疗有着特异高效，并使机体免于伤害性治疗等优点，随着肿瘤免疫学理论的深入研究和技术的不断进步，其有望实现根治肿瘤的新突破，成为肿瘤治疗的主流方法。
（一）免疫检查点抑制剂（ICB）
免疫检查点是对控制免疫反应持续时间和幅度至关重要的抑制途径，肿瘤可以利用这些途径抵抗免疫作用。检查点抑制剂药物具有干扰肿瘤抵抗免疫机制的能力，增强人体对肿瘤细胞的免疫应答。免疫检查点抑制剂包括第一代的抗CTLA-4抗体，第二代的抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体，第二代ICB比第一代ICB的选择性和安全性更高。临床结果显示，ICB疗法的实际获益人群占患者比例极小，研究ICB与化疗或靶向药联用治疗肿瘤，以及制定用于筛选潜在获益人群的生物标志物标准是未来的重点方向。
（二）过继性细胞转移疗法（ACT）
ACT是个体化的肿瘤治疗方法，通过从患者体内分离免疫活性细胞，在体外诱导分化、改造、扩增后回输到患者体内，靶向抗原特异性的肿瘤细胞，发挥抑制和杀伤肿瘤作用。目前，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）和TCR-T疗法（T细胞受体嵌合型T细胞疗法）是效果较为突出的疗法。CAR-T的主要副作用有细胞因子释放综合征（CRS）和不明原因的神经毒性，对恶性血液肿瘤治疗中表现出强大持久的杀伤力，在治疗实体瘤方面也取得了一些进展。
（三）肿瘤特异性疫苗
肿瘤特异性疫苗是一种治疗性的主动免疫疗法，其原理是基于肿瘤突变产生的抗原，将肿瘤抗原导入患者体内，激活B细胞和T细胞产生免疫应答并作用于特定类型的肿瘤细胞，达到预防肿瘤发生和清除肿瘤的目的，因此寻找理想的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原对于发挥疫苗的作用至关重要。与单价疫苗相比，多价疫苗的疗效相对更有保障，而与其他免疫疗法的联合治疗更能体现疫苗的价值。
（四）小分子免疫药物
目前大分子药物在肿瘤免疫疗法中占据了主导地位，而一些小分子免疫药物由于前景可观也取得了一定进展。研究结果表明，CSF1R，IDO，ALK-5，CXCR1/CXCR2等在肿瘤微环境的细胞中大量表达，掀起了上述靶点的研发热潮。目前，CSF1R抑制剂，IDO抑制剂，ALK-5抑制剂等已处于研发后期，未来将开展更多的基础研究来完成由实验室到病床的转化。
三、研发机构
头部集聚效应明显。2018年，共有655个公司与机构开展肿瘤免疫药物研发，这一数字较去年同期增长42%。在最为活跃的公司与机构榜单上，前8名均为大型医药企业。同时，学术科研机构也在扮演着越来越重要的角色，在临床试验数量超过10个的15家公司与机构中，有4家属于科研机构，包括深圳市免疫基因治疗研究院、中国人民解放军总医院、第三军医大学第一附属医院等三家中国科研机构。
试验主要集中在临床早期。TOP15公司与机构总计开展临床试验213个，其中Ⅰ期试验个数100个，占整体总数的46.9%；Ⅱ期试验个数87个，占整体总数的40.8%；Ⅲ期试验个数10个，占整体总数的4.7%。
图2 全球临床试验数量Top15公司与机构
资料来源：ClinicalTrials
四、靶点分布
1. 药物研发向热门靶点集中
2018年，全球在研靶点417个，其中一半的药物项目集中于前48种热门靶点。与2017年比较，2018年靶向肿瘤新抗原的研发项目增加了133%，增加的靶点有望为未来肿瘤免疫治疗带来更多的药物。
2. CD19、PD-1/PD-L1的关注度日益增强
2018年，CD19在研项目126个，较2017年增加34个；PD-1在研项目108个，较2017年增加16个；PD-L1在研项目88个，较2017年增加17个，三个靶点分列项目增加数量三强。表明研究工作正在向效果明显的靶点靠拢，同时意味着未来的竞争会更加集中。值得注意的是，针对非特异性肿瘤相关抗原（TAA）的药物项目正在减少，表明免疫治疗领域正在向着更加精准的方向发展。
图3 全球在研项目数量Top10靶点分布
资料来源：ClinicalTrials
五、上市药物
自2010年开始，FDA批准了一系列肿瘤免疫疗法药物，开启了肿瘤免疫疗法的新时代。其中批准最多的为单克隆抗体类免疫检查点抑制剂，如CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗，而研究较为火热的为CAR-T等细胞疗法。目前，这些获批的疗法中仅有少量在国内上市，更多的处于临床试验阶段，预计未来五年内将迎来国内上市高峰期。
表1 2010年至今FDA批准的肿瘤免疫治疗药物目录（部分）
资料来源：FDA
六、小结
近年来，肿瘤免疫学领域基础研究和科学技术进展突进，为肿瘤免疫药物的开发提供了深厚的知识沉淀和技术储备，促使肿瘤免疫药物出现爆发式增长，成为与手术、化疗和放疗并列齐驱的第四种肿瘤治疗方法。
目前，肿瘤免疫疗法的治疗范围有限，只能在小部分患者身上有效果，能否使广大癌症患者得到治疗还有待理论和技术的进一步提升。小分子免疫药物由于具备调节一些大分子药物不能达到的免疫通路靶点而受到重视，成为了肿瘤免疫治疗中生物药的有效补充。同时，利用免疫机制之间或者免疫疗法与其他抗癌药物、放射疗法等的协同作用，联合用药来增强治疗效果日益受到研究者的重视。
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