CLIN CANCER RES | 奥来鲁单抗与度伐利尤单抗联合化疗治疗胰腺导管腺癌患者的 1b/2 期随机临床试验

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种预后极差的癌症，5年生存率仅为13%，目前，晚期胰腺导管腺癌的标准治疗方法是化疗，但疗效有限，PD-1/PD-L1 抑制剂在多种实体瘤中显示出疗效，但在胰腺癌中并不理想，然而，化疗可能会促进免疫原性细胞死亡，并且已有研究表明化疗与 PD-(L)1 抑制剂联合使用在胰腺癌患者中具有可行性。CD73 是一种在癌细胞、成纤维细胞和免疫细胞表面表达的酶，它将腺苷 5′-单磷酸转化为腺苷，后者在肿瘤微环境中具有免疫抑制作用，肿瘤 CD73 表达升高与多种癌症的不良预后相关，包括胰腺导管腺癌，因此，靶向 CD73 可能克服免疫治疗的耐药性，并通过组合方法刺激抗肿瘤免疫活性，从而提高治疗效果。奥来鲁单抗是一种高亲和力的人源 IgG1λ 单克隆抗体，它可以强力且选择性地抑制 CD73 的催化活性，从而减少免疫抑制性细胞外腺苷的产生，奥来鲁单抗单药治疗在 55% 的患者中与治疗相关的不良事件相关，最常见的是疲劳和恶心；7% 的患者出现 3-4 级治疗相关不良事件，奥来鲁单抗与度伐利尤单抗联合使用在一项针对既往接受过治疗的晚期胰腺导管腺癌患者的研究中显示出抗肿瘤活性，此外，在一项针对不可切除的 III 期非小细胞肺癌且在同步放化疗后无进展的患者的研究中，奥来鲁单抗与度伐利尤单抗联合使用与度伐利尤单抗单药治疗相比，客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）得到改善，并且没有报告额外的安全性信号，该研究旨在评估奥来鲁单抗与度伐利尤单抗联合化疗在晚期胰腺导管腺癌患者中的安全性、耐受性和有效性。

方法

该研究是一项多中心、开放标签的剂量递增和剂量扩展临床试验，纳入患者年龄 ≥ 18 岁，经组织学/细胞学证实为晚期胰腺导管腺癌，且根据 RECIST v1.1 标准，至少有一个可测量病变，ECOG评分为 0 或 1，患者接受奥来鲁单抗1500 或 3000 mg、度伐利尤单抗 1500 mg 和吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇（GnP）（队列 A；n=14）或改良 FOLFOX（队列 B；n=11），每 2 周一次，共 4 个剂量，然后每 4 周一次。队列 A 患者按 1:1:1 的比例随机分配至以下治疗组，并根据肿瘤 CD73 表达水平进行分层：GnP 单药治疗（A1 臂）；奥来鲁单抗（推荐 2 期剂量；RP2D）加 GnP（A2 臂）；奥来鲁单抗（RP2D）加度伐利尤单抗加 GnP（A3 臂），所有患者均接受治疗直至疾病进展、无法耐受的毒性、撤回知情同意书、满足其他停止治疗标准或研究结束。主要终点为剂量递增阶段所评估的安全性（不良事件、剂量限制性毒性）和耐受性，剂量扩展阶段研究者评估的客观缓解率（ORR）。

研究结果

奥来鲁单抗与度伐利尤单抗和化疗联合使用具有良好的安全性，与各自已知的安全性特征一致，治疗相关不良事件（TRAE）在几乎所有患者中都有发生，并且 3 级或更高级别的 TRAE 在 A1 臂（67.7%）、A2 臂（73.7%）和 A3 臂（77.1%）中普遍存在，最常见的 3 级或更高级别的 TRAE 主要为血液学相关，包括中性粒细胞计数减少、血小板计数减少和贫血，严重 TRAE 的发生率在三个治疗组中相似，最常见的严重 TRAE 为发热、肺炎和腹泻，两名患者（1.2%）死于 TRAE，一例为感染性肠炎和肺部感染/肺炎，另一例为颅内出血。

剂量扩展部分的研究未达到其主要终点，即与单独化疗相比，奥来鲁单抗与或度伐利尤单抗联合化疗未能显著提高 ORR，在整体人群中，A3 臂（32.9%）和 A1 臂（29.0%）的 ORR 相似，ORR 差异为 3.8%（95% CI，-13.2，20.7；p=0.650），A2 臂的 ORR 为 21.1%，所有反应均为部分缓解；缓解持续时间（DoR）范围为 1.8-30.5 个月，与 A1 臂相比，A2 臂和 A3 臂的 DoR 中位数数值更长；在 CD73 表达水平高的患者中，A3 臂（31.4%）和 A1 臂（23.9%）的 ORR 相似，ORR 差异为 7.5%（95% CI，-12.6，27），A2 臂为 22.2%，在整体人群中，A3 臂的 PFS（风险比 [HR]=0.72；95% 置信区间 [CI]：0.47，1.11）和 OS（HR=0.75；95% CI：0.50，1.13）与 A1 臂相似，在 CD73 表达水平高的患者中，与 A1 臂相比，A3 臂的 PFS（HR=0.60；95% CI：0.37，0.97）和 OS（HR=0.61；95% CI：0.38，0.97）得到改善。

结论

奥来鲁单抗与度伐利尤单抗和化疗联合使用具有良好的安全性，在整体人群中，与单独化疗相比，奥来鲁单抗与或度伐利尤单抗联合化疗未能显著提高 ORR，对于 CD73 表达水平高的患者，奥来鲁单抗与度伐利尤单抗联合化疗可能是一种有希望的治疗方案，但需要进一步的研究来验证这些发现。

原始出处

Coveler AL, et al. 2024. A Phase 1b/2 Randomized Clinical Trial of Oleclumab with or without Durvalumab plus Chemotherapy in Patients with Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Clinical Cancer Research.