二甲双胍竟是老年人的“毒药”？复旦大学研究：“神药”二甲双胍会缩短老年个体的寿命，但对年轻的有益

二甲双胍（Metformin）是治疗II型糖尿病的一线药物，可通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降糖作用。

早在1957年，二甲双胍便被正式运用于临床治疗糖尿病；在我国也有着超30年的临床应用经验。全球范围内，约有1.5亿人在服用二甲双胍，可谓是目前应用最广泛的口服降糖药之一。

当然，二甲双胍之所以能被“每月一夸”，是因为其远超降低血糖的效果。随着日渐丰富的临床应用证据，《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》重磅发布。其中特别提到了，二甲双胍之所以能“封神”，很大一部分原因是该药在降糖外的领域“大放异彩”，比如：减重、心血管保护、降血脂、抗肿瘤、改善认知功能等等，以及抗衰老。

不过，“神药”抗衰老的作用并非新闻。先前，中山大学的研究团队发现，二甲双胍能从细胞数量、效应功能、端粒酶含量以及基因表达等多方面抑制T细胞的衰老，从而有效预防年龄相关的疾病；无独有偶，柳叶刀子刊上刊登的研究从另一个角度揭示了二甲双胍的抗衰老机制——靶向GPD1和AMPKγ2（PRKAG2）两个蛋白质靶点，发挥“促进健康老龄化”的作用。难怪人们戏称“二甲双胍已经不是药了，而是开启宇宙新纪元的钥匙”！

然而，一个很值得思考的问题是：无论在哪个年龄段服用二甲双胍，都能很好地发挥抗衰老的作用吗？

近日，来自复旦大学公共卫生学院的研究团队的最新研究A mechanistic analysis of metformin's biphasic effects on lifespan and healthspan in C. elegans: Elixir in youth, poison in elder给了大众一剂警示——“神药”的抗衰老作用不适用于整个生命周期，准确来说，二甲双胍对寿命和健康寿命具有双相影响，可谓是“年轻的万能药，老年的毒药”。

DOI: 10.1016/j.mad.2024.111963

早在2020年，Ermolaeva MA博士就发现了“生命周期”的关键作用。具体来说，二甲双胍的的确确能延长成年线虫的寿命，但它却是老年线虫的“毒药”，这是因为随着线虫年龄的增长，其代谢可塑性会逐渐丧失。因此，当时的研究便提出，相比于年轻动物，老年动物应该更谨慎地使用二甲双胍。

基于此，本研究中，研究者想要探明这一现象背后的具体机制，于是他们同时给年轻（AD1，成年第1天）和年老（AD8，成年第8天）的秀丽隐杆线虫（C. elegans）注射了递增剂量的二甲双胍，从10-50mM不等。

结果与先前的发现一致，即二甲双胍治疗使得幼虫的中位寿命延长了11.1%；但老龄线虫却出现了相反的现象，使其寿命缩短了22.2%。

观察健康寿命参数之后，也得到了类似的结果。比如：早期给幼虫注射二甲双胍，能够增加咽部的抽动速率，说明摄食行为得到了改善；而老年线虫服用二甲双胍却出现了相反的效果，即抽动速率有所减慢。

与此同时，二甲双胍还提升了幼虫的运动行为，包括头部摆动和身体弯曲；但老龄虫的运动能力却有所降低。也就是说，衰老对二甲双胍的药理作用有着不同影响，它虽然能够改善年轻线虫的健康寿命，但却对老龄虫起到相反影响。

二甲双胍对于年轻和老龄线虫的不同影响

为了找到二甲双胍对衰老的双相效应的潜在分子机制，研究者连续四天给药二甲双胍，并采用热力图和韦恩图展示了幼虫和老虫之间的差异表达基因。

与对照组的幼虫相比，二甲双胍处理后的幼虫出现了340个基因上调，256个基因下调。而对比老年虫发现，注射二甲双胍后的老龄蠕虫则有156个上调基因和160个下调基因。

进一步的基因本体（GO）富集分析则更能说明问题，两组之间的富集通路差异很大。在“神药”处理后的幼虫体内，辅因子结合、血红素结合、四吡咯结合、氧化还原酶活性相关的通路显著富集。但是在老龄线虫体内，仅观察到与角质层的结构成分和其他功能相关的通路被富集。

而针对转录组数据的KEGG通路分析显示，幼虫中细胞色素P450药物代谢、钙信号转导和溶酶体等通路的富集程度最高，但在老虫中的轴突再生、嘌呤代谢和其他功能的通路被显著富集。

基因分析结果

于是，研究者集中分析了幼虫和老虫中出现的“截然不同表达模式”的基因，找到“罪魁祸基因”——nhr-57和C46G7.1。事实上，nhr-57是缺氧诱导因子1（hif-1）的靶基因，而hif-1是个关键的转录因子，与线虫的缺氧反应和寿命延长有关。

首先，研究者在qRT-PCR中观察到，nhr-57和C46G7.1这两个基因在二甲双胍治疗后的年轻线虫中有所上调，但在老年线虫里下调。

于是，进一步地开展了实验，敲除了秀丽隐杆线虫中的nhr-57和C46G7.1。结果发现，单独敲除nhr-57或C46G7.1，所有年龄段的线虫寿命都显著缩短。在幼虫中，敲除nhr-57或C46G7.1会抵消二甲双胍对摄食和运动行为的有益影响，而老龄虫原本出现的咽部抽动、身体弯曲和头部冲击等不利影响却得到了减轻。

也就是说，nhr-57和C46G7.1的沉默有效地遏制了二甲双胍的双相效应，即这两个基因在调节秀丽隐杆线虫的寿命和健康寿命以及介导二甲双胍的双相影响方面起到不可或缺的作用。

敲除nhr-57和C46G7.1之后也遏制了二甲双胍的双相影响

真是个很有意思的现象！在不同的年龄阶段，二甲双胍居然会呈现出完全相反的效果，可谓是“年轻人的灵丹妙药，老年人的折寿毒药”！这背后，是nhr-57和C46G7.1两个基因在发挥作用，从而介导了二甲双胍的双相效应。

该研究也提示，随着年龄的增长，药代动力学和药效行为会发生改变。因此，在给老年人开具药物的时候应该考虑到这一因素，药物剂量也应该比中年人降低30-40%左右。

所谓“是药三分毒”，神药也不能“没事来一颗”！用药需谨慎，还得谨遵医嘱。

参考资料：

[1]Yu ZZ, Tu JJ, Ou ML, Cen JX, Xue K, Li SJ, Zhou J, Lu GD. A mechanistic analysis of metformin's biphasic effects on lifespan and healthspan in C. elegans: Elixir in youth, poison in elder. Mech Ageing Dev. 2024 Jul 8;221:111963. doi: 10.1016/j.mad.2024.111963. Epub ahead of print. PMID: 38986790.