皮肤黏膜广泛出血、贫血、一过性黄疸1例报道

　　1. 病史简介

　　Hb降低

　　IFN治疗

　　慢性丙型肝炎

　　PLT减少

　　皮肤出血点

　　口腔颊黏膜血泡

　　慢性丙型肝炎复发

　　病史

　　患者女性，49岁，13年前因“急性肾炎”输血浆治疗。7年半前查体时发现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，抗-丙型肝炎病毒（HCV）阳性，HCV RNA定量阳性，诊断为“慢性丙型肝炎”。接受重组人干扰素（IFN）α-1b（3 MU）隔日1次皮下注射，同时联合利巴韦林（RBV）口服，共治疗48周。抗病毒治疗12周后，复查HCV RNA定量，转为阴性。随后，在治疗期间多次复查HCV RNA定量，均阴性。6年半前，患者停止抗病毒治疗，以后未接受检查。

　　10个月前的检查显示，ALT为304 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为238 U/L，在我科查HCV RNA定量为1.388×105 copies/ml。考虑丙型肝炎复发。

　　患者9个月前开始接受聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）α-2a（180 μg,每周1次皮下注射）和RBV（900 mg/d，口服）的抗病毒治疗。

　　抗病毒治疗前查血常规，结果显示，白细胞（WBC）为4.78×109/L，血红蛋白（Hb）为129 g/L，血小板（PLT）为132×109/L；凝血酶原活动度为99%。

　　抗病毒治疗4周后，复查HCV RNA定量，低于5×102 copies/ml。5个半月前（即抗病毒治疗14～15周），患者Hb逐渐下降，最低降至70.2 g/L。将RBV减量后，Hb无上升。于抗病毒治疗16周停用RBV，Hb上升至80～90 g/L，未再加用RBV。期间出现PLT下降，最低降至43×109/L，查血小板表面相关抗体阴性，于抗病毒治疗17周，将Peg-IFNα-2a减量至135 μg，之后PLT在（70～80）×109/L间波动。

　　入院4个月前，患者的腹部磁共振成像（MRI）检查提示“肝硬化、脾大”，诊断为“肝硬化（代偿期）、门脉高压、脾大、脾功能亢进”。入院2周前（即抗病毒治疗37周）复查血常规，WBC为2.47×109/L，RBC为2.69×1012/L，Hb为86 g/L，PLT为67×109/L。

　　入院后给予Peg-IFNα-2a 135 μg皮下注射1次/周。患者于入院1周后（即抗病毒治疗第40周）出现口腔内颊黏膜血泡，直径约1.5 cm×2.5 cm，伴全身皮肤散在淤点，当时无呕血黑便。查血常规，WBC为2.74×109/L，Hb为105 g/L，PLT为3.4×109/L，无口干、眼干，不伴关节肿痛，无皮肤瘙痒，无腰痛，无发热。

　　既往史

　　40年前，患者开始出现局部皮肤色素脱失，诊断为“白癜风”，未予特殊治疗。13年前曾患“急性肾炎”，治疗后痊愈，治疗期间曾有输血史。无高血压、糖尿病、冠心病病史。无药物过敏史。

　　查体

　　患者体温为36.6℃，脉搏为70次/分，呼吸为18次/分，血压为105/60 mmHg。

　　患者神志清楚，轻度贫血貌，未见肝掌及蜘蛛痣。全身皮肤无黄染，可见散在出血点，直径约1.0～2.0 mm，呈红色或暗红色，颈部及双下肢较为明显，皮肤穿刺部位可见瘀斑，直径约4.0～5.0 cm。双下肢、双手有皮肤色素脱失。巩膜无黄染，睑结膜略苍白，口腔内可见左侧颊黏膜血泡，大小约为1.5 cm×2.5 cm。

　　心肺查体大致正常。腹部平坦，未见腹部静脉曲张，腹软，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双肾区叩击痛阴性。双下肢无水肿。

　　2. 病情初步分析

　　抗病毒治疗引起？

　　血液系统肿瘤？

       免疫性疾病？

　　脾大、脾功能亢进？      

　　该患者为中年女性，既往无血液病病史，已经在我科明确诊断为“肝硬化（代偿期）、慢性丙型肝炎”，9个月前开始接受Peg-IFNα-2a+RBV抗病毒治疗。抗病毒治疗4周后HCV RNA转阴。抗病毒治疗期间因Hb、PLT下降，停用RBV，并将Peg-IFNα-2a减量至135 μg，Hb在80～90 g/L间波动，PLT在（70～80）×109/L间波动。

　　抗病毒治疗第40周，患者突然出现自发出血倾向，血常规提示PLT极度低下，伴轻度贫血、WBC低于正常，考虑原因可能有以下几个。

　　脾大、脾功能亢进

　　患者13年前有输血液制品史，7年半前发现抗-HCV阳性，HCV RNA定量阳性，伴反复ALT升高，“慢性丙型肝炎”诊断成立。此次入院4个月前腹部MRI提示“肝硬化、脾大”，考虑患者抗病毒治疗过程中出现的WBC和PLT减少，除与药物因素有关外，与脾大、脾功能亢进也有一定关系。但患者此次入院后突发的PLT极度低下及出血倾向难以用脾功能亢进解释。

　　IFN相关血小板减少

　　PLT减少是IFN常见的不良反应之一，通常程度较轻，并且停药后PLT可逐渐恢复。

　　本例患者抗病毒治疗前PLT在正常范围内，接受抗病毒治疗16周时，PLT逐渐降至43×109/L，IFN减量后PLT有所上升，波动于70～80×109/L，提示抗病毒治疗初期的PLT下降与IFN治疗相关不良反应有关。但抗病毒治疗40周时，IFN用量较前无变化，患者突发PLT极度低下，也难以用此原因解释。

　　免疫性血小板减少性紫癜（ITP）

　　ITP也称特发性血小板减少性紫癜，是一种因PLT免疫性破坏、导致外周血中PLT减少的出血性疾病。以广泛皮肤黏膜及内脏出血、PLT减少、骨髓巨核细胞发育成熟障碍及出现PLT自身抗体等为特征。

　　已有文献报告在应用IFN治疗慢性丙型肝炎过程中诱发ITP。另外，ITP合并自身免疫性溶血性贫血（即Evans综合征）可同时出现PLT减少及溶血性贫血。

　　本例患者在接受Peg-IFNα治疗中突发广泛皮肤黏膜出血，PLT迅速减少，高度怀疑本病的可能，应进一步进行骨髓形态学检查、抗人球蛋白综合试验及血小板抗体等检查来协助诊断。

　　血栓性血小板减少性紫癜（TTP）

　　该病的5个特征性表现为：血小板减少性紫癜、发热、溶血性贫血、神经系统症状、肾功能衰竭，与血小板过度聚集在全身微血管内形成血小板血栓有关。本例患者存在血小板减少性紫癜及轻度贫血，但患者无发热及神经系统症状，无肾功能衰竭，不支持TTP，仍需要进一步观察体温变化及神经系统症状，监测肾功能。

　　肝炎相关性再生障碍性贫血（HAAA）

　　HAAA通常指发生在急性肝炎后的重症再障，多发生于急性黄疸型肝炎恢复期，会出现贫血、出血倾向、合并感染、全血细胞减少、骨髓增生低下等表现。少数HAAA发生在慢性肝炎基础上，病情一般较轻。本例患者突发PLT极度低下，伴贫血及WBC低于正常，应做骨髓形态学检查协助鉴别HAAA。

　　造血系统肿瘤性疾病

　　如急性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤等均可有贫血、PLT减低、出血倾向等表现，骨髓形态学检查、淋巴结活检等有疾病相应特异性表现，可协助鉴别诊断。

　　3. 进一步检查

　　补体C3↓

　　IgG↑

　　骨髓像增生性贫血，巨核细胞成熟障碍，PLT减少

　　补体C4↓

　　尿常规 蛋白阴性，隐血10个/μl，高倍镜下RBC和WBC均为0。

　　生化检查 ALT为20 U/L，AST为33 U/L，γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）为28 U/L，白蛋白（ALB）为39.7 g/L，总胆红素（TBil）为9.1 μmol/L，间接胆红素（DBil）为3.0 μmol/L，肌酐（Cr）为51 μmol/L，尿素氮（BUN）为 4.6 mmol/L；

　　凝血功能分析 凝血酶原时间为11.4秒，凝血酶原活动度为125%，活化部分凝血酶原时间为 30.8秒。

　　红细胞沉降系数 为104 mm/h。

　　抗人球蛋白综合试验 抗人球广谱（+），抗人球IgG（++），抗人球补体（-），自身对照（-）。

　　自身抗体 抗线粒体抗体（AMA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗核抗体（ANA）、抗可提取性核抗原（ENA）抗体-SSA、抗ENA抗体-SSB、抗ENA抗体-Sm及抗双链DNA抗体均为阴性。

　　免疫学指标 C反应蛋白 为6.43 mg/L，免疫球蛋白（Ig）A升高，为4.78 g/L，IgG升高，为30.3 g/L，IgM 也升高，为1.24 g/L，补体C3 和C4均降低，分别为0.793 g/L和0.115 g/L，类风湿因子（RF）升高，为57.6 IU/ml（正常值低于30 IU/ml）。

　　血小板表面相关抗体（PA） PAIgG升高，为117.5 ng/107PLT（正常值低于108 ng/107PLT），PAIgA升高，为25.3 ng/107PLT（正常值低于22 ng/107PLT），PAIgM没有升高，为35.1 ng/107PLT（正常值低于40 ng/107PLT）。

　　流式细胞仪检查 RBC的CD59阴性细胞占3.12%（正常值低于10%）。

　　外周血涂片 WBC数量尚可，分类分叶核细胞比例稍高，成熟RBC大小不等、分类可见有核RBC，PLT散在、量少。

　　骨髓形态学检查 骨髓增生Ⅲ级；粒系占62%，早幼粒以下细胞可见，中晚幼比值稍高，中性粒细胞胞浆内可见较多粗大颗粒；红系占35%，早幼红以下细胞可见，晚幼RBC比值偏高，成熟RBC大小不等；全片可见巨核细胞94个（其中无PLT形成的巨核细胞有90个，巨核细胞核有4个），PLT散在，量偏少；淋巴系占2%，比例偏低；未见寄生虫。

　　骨髓形态学检查印象 增生性贫血，巨核细胞成熟障碍，PLT少。

　　4. 治疗及病情进展

　　激素治疗

　　停用Peg-IFNα-2a

　　内脏出血

　　病情好转

　　输红细胞、血浆

　　出院

　　停用Peg-IFNα-2a，输照射PLT，输丙种球蛋白（20 g/d），PLT无上升，仍有皮肤黏膜出血倾向。

　　病程第5天，复查Hb 为76.2 g/L，PLT 为1.4×109/L，加用激素（甲泼尼龙40 mg，1次/天），并给予抑酸、补钙等治疗。

　　第6天出现呕血、黑便等消化道出血表现，伴咳嗽、咳痰，肉眼血尿，PLT为2.4×109/L，给予禁食、抑酸、扩容、输压积红细胞及血浆、抗感染治疗，考虑本病未得到有效控制，仍有严重自发出血倾向，将激素加至80 mg，1次/天。

　　第11天，患者消化道出血停止，PLT开始呈逐渐上升趋势。第17天，PLT升至44.4×109/L，Hb升至85.2 g/L，咳嗽、咳痰症状基本缓解，尿常规未见RBC、WBC，将激素逐渐减量，未再输血制品。

　　第31天，复查Hb为120 g/L，PLT为 99×109/L，网织RBC比例（RET%）为1.28%。在病程第2天所查的RET%为1.3%，但自第6天起，RET%逐渐升高，至第17天最高达8.19%。

　　第12天，查TBil，为41.8 μmol/L，DBil为13.3 μmol/L，ALT、AST分别为29 U/L和35 U/L。此后，TBil及DBil呈逐渐下降趋势，第17天，TBil为19.7 μmol/L，DBil为5.9 μmol/L，ALT、AST正常。两次复查抗人球蛋白综合试验，抗人球（广谱）（+），抗人球IgG（+）。

　　治疗过程中患者神志清楚，无发热，监测BUN、Cr均在正常范围内。

　　停用Peg-IFNα-2a后35天，复查HCV RNA，为6.95×106 copies/ml，伴ALT、AST升高，TBil正常，给予保肝治疗后，患者转氨酶未完全降至正常，出院。

　　　诊断思路

　　　与哪种疾病相关？

　　患者发病前后无光过敏、皮肤瘙痒、面部红斑、关节肿痛、口干、眼干等表现，发病后查ANA等各种自身抗体均为阴性，不支持系统性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）及干燥综合征（SS）继发的PLT减少。

　　患者病程中无发热，神志清楚，无神经系统症状，多次查BUN、Cr均在正常范围内，无肾功能衰竭表现，不支持TTP。

　　RBC的CD59阴性细胞比例在正常范围内，不支持阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。

　　骨髓形态学检查提示“增生性贫血”，并未见幼稚细胞比例增加及病态造血，可除外再生障碍性贫血、急性白血病、骨髓增生异常综合征。

　　患者急性起病，以广泛的皮肤黏膜出血为首发症状，伴有PLT极度低下，进而出现消化道出血、肉眼血尿等内脏出血表现，骨髓形态学检查可见巨核细胞成熟障碍，产PLT巨核细胞减少，PAIgG及PAIgA均高于正常，应用糖皮质激素激素及丙种球蛋白治疗有效，治疗后PLT接近正常范围，均支持PLT减少的原因为ITP。

　　药物引起的？

　　结合病史，患者发病时已经停用RBV 24周，发病前除应用Peg-IFNα-2a外未应用其他特殊药物，Peg-IFNα-2a诱发ITP的诊断成立。

　　发病时，患者除PLT减少外，同时伴轻度贫血，且在病情加重初期，Hb呈缓慢下降趋势，除皮肤黏膜出血因素导致的Hb下降，还应考虑溶血性贫血的可能。病程中曾出现TBil升高，其中间接胆红素比例接近70%，转氨酶维持正常范围内，支持溶血性贫血。发病后多次查抗人球蛋白综合试验，抗人球广谱、抗人球IgG均为阳性，提示自身免疫性溶血性贫血。

　　回顾该患者病史，抗病毒治疗前Hb正常，抗病毒治疗16周时因贫血停用RBV，但此后的24周，患者Hb未恢复至正常，并曾于此次发病前2个半月查抗人球广谱（+）、抗人球IgG（++），提示可能在出现ITP之前已经出现自身免疫性溶血性贫血。病程第17天查Hb为85.2 g/L，之后未再输血制品，至第31天，Hb升至 120 g/L，也提示激素治疗有效。

　　因此，患者在抗病毒治疗过程中出现ITP合并自身免疫性溶血性贫血，符合Evans综合征的诊断。

　　分析与讨论

　　什么是Evans综合征

　　Evans综合征是一种临床较少见的血液疾病，为淋巴细胞功能异常，即产生抗自身RBC抗体，又产生抗自身血小板抗体，导致患者相继或同时发生自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和ITP。可继发于自身免疫性疾病（SLE、RA、皮肌炎、SS及多发性硬化症等）、血液系统疾病（淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征等）、感染性疾病（病毒性肝炎、病毒性脑炎、儿童原因不明的上呼吸道感染）、实体瘤（畸胎瘤、卵巢癌）、免疫接种（如麻疹、腮腺炎、风疹三联疫苗）。

　　本病为成年女性和儿童多发，临床表现为贫血、黄疸、肝脾肿大、广泛皮肤黏膜及内脏出血。目前认为，分别符合AIHA和ITP诊断标准者即可诊断为Evans综合征。治疗药物主要包括糖皮质激素、丙种球蛋白，也可用利妥昔单抗。

　　IFN导致的Evans综合征

　　Peg-IFNα联合RBV是目前抗丙型肝炎病毒的有效治疗措施，IFN在治疗过程中的副作用可能有：发热、流感样症状、白细胞、PLT减少、甲状腺功能异常、诱发自身免疫性肝炎等。其中PLT减少是常见的不良反应之一，PLT减少通常程度较轻，且停药后PLT可逐渐恢复。

　　IFN诱发的严重PLT下降较少见，多为个例报告，可于IFN治疗1个月后出现，也可于停药后数周或数月出现。临床主要表现为出血倾向，骨穿可提示骨髓增生活跃，伴巨核细胞成熟障碍。

　　曾有法国学者报告1例患者在接受Peg-IFNα-2a+RBV治疗2个月后出现ITP合并AIHA，即Evans综合征。

　　本例患者急性起病，伴皮肤、黏膜广泛出血，并迅速出现消化道出血、肉眼血尿等内脏出血表现，病情凶险，提醒医师在丙型肝炎患者的抗病毒治疗过程中应严密监测血常规，定期复查自身抗体等，警惕IFN诱发的免疫性PLT减少及溶血。

　　对于此类患者，停用IFN，应用免疫抑制剂、免疫球蛋白及输注PLT等后，PLT、Hb可基本升至正常。但停用IFN、应用免疫抑制剂易致丙型肝炎复发，后续是否可再次行抗病毒治疗尚无定论。