柳叶刀子刊《The Lancet Regional Health-Europe》：索伐瑞韦治疗1型脊髓性肌萎缩症儿童的疗效和安全性

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)是一种罕见的常染色体隐性神经退行性疾病(发病率为1/8000活产婴儿)，其特征是下运动神经元功能逐渐丧失，出现肌肉萎缩，疾病最严重的形式是由于呼吸衰竭导致的早期死亡。不同患者临床表现不同，依据起病年龄和可达到的运动里程碑分为5个分型：SMA 0、SMA 1、SMA 2、SMA 3和SMA 4。

SMA是由5号染色体长臂上运动神经元存活基因SMN1的双等位基因突变引起。SMN蛋白的缺乏导致脊髓前角细胞变性，导致进行性肌无力和肌萎缩。大多数SMN2 mRNA转录物中产生了截短的、无功能的SMN蛋白。然而来自SMN2基因的10%到15%的SMN2 mRNA转录物可以产生功能性的全长SMN蛋白。因此突变导致的SMN1基因功能丧失部分可由SMN2基因合成的SMN蛋白所补偿。

Zolgensma索伐瑞韦(onasemnogene abeparvovec，OA)是一种针对SMA病因的基于腺相关病毒载体的基因疗法。该载体将人SMN基因的全功能拷贝靶向递送到运动神经元细胞中。输注一次Zolgensma可导致SMN蛋白在儿童运动神经元中表达，从而改善肌肉运动和功能，并提高SMA患儿的存活期。给药剂量是基于患者的体重来给药。

两项3期试验(STR1VE-US和STR1VE-EU)证明，通过索伐瑞韦替代SMN1可改善SMA 1型患者的存活率和运动发育，对2岁以下患者具有有利的效益风险特征。然而，在2岁或以上或体重超过13.5 kg的患者中使用索伐瑞韦的经验有限，需要更多关于索伐瑞韦治疗SMA有效性和安全性的真实世界数据，特别是要克服其在较大和较重儿童中使用的不确定性。

国外研究团队纳入来自6个英国输液中心的真实世界数据，描述了1型SMA患者索伐瑞韦治疗的安全性和有效性，其中包括年龄≥2岁和体重≥13.5 kg的患者。

此项观察性队列研究纳入了2021年5月至2023年1月在英国6个输液中心接受索伐瑞韦治疗，经遗传基因确诊的SMA 1型患者的数据。使用适合年龄的功能量表评估功能结果，安全性分析包括肝功能、血小板计数、心脏评估和激素治疗需求。

研究结果显示共99例患者(45例为SMA初治患者)接受索伐瑞韦治疗(输注时的中位年龄:10个月[范围0.6-89]；体重中位数:7.86[范围3.2–20.2]kg；随访时间:3-22个月)。

接受索伐瑞韦治疗后，CHOP-INTEND评分的平均变化为11.0±10.3，其中66/78名患者(84.6%)评分增加；年龄＜6个月的患者的CHOP-INTEND评分比年龄≥2岁的患者高13.9分(95% CI，6.8-21.0；P<0.001)。

发现无症状血小板减少症(71/99名患者；71.7%)，无症状肌钙蛋白-I升高(30/89例患者；33.7%)和急性胰腺炎(87/99例；87.9%)，未观察到血栓性微血管病患者。

患者激素治疗的平均持续时间为97天(范围为28-548天)，其中35/99名患者(35.4%)剂量加倍。体重≥13.5 kg的患者与体重< 8.5 kg的患者相比，转氨酶峰值＞100U/L的几率增加了22.5倍(95% CI，2.3–223.7；P= 0.008)，激素剂量翻倍的几率增加21.2倍(95% CI，2.2–209.2；P= 0.009)。输注时的体重与激素治疗持续时间呈正相关(r = 0.43；P< 0.001)。

研究认为索伐瑞韦治疗可使1型SMA患者功能改善，药物耐受性良好，无持续的临床并发症。

参考文献：

Gowda Vasantha,Atherton Mark,Murugan Archana et al. Efficacy and safety of onasemnogene abeparvovec in children with spinal muscular atrophy type 1: real-world evidence from 6 infusion centres in the United Kingdom.[J] .Lancet Reg Health Eur, 2024, 37: 100817.