Molecular Psychiatry：中国学者研究---星形胶质细胞中的神经连接蛋白3影响基因表达和社交行为，但对突触数量无关紧要
2024-07-17 xiongjy MedSci原创 发表于上海
敲除小脑星形胶质细胞中的神经连接蛋白3后，小鼠的突触数量和突触传递未受显著影响，但多种小脑细胞类型的基因表达发生了显著变化，表明星形胶质细胞中的神经连接蛋白3通过调节基因表达影响神经回路功能。
神经连接蛋白3 (Nlgn3) 是一种与自闭症相关的细胞黏附分子，既在神经元中也在星形胶质细胞中大量表达。虽然神经元中的Nlgn3已被证明是调节突触传递的重要调控因子，但星形胶质细胞中Nlgn3的功能仍不清楚。考虑到Nlgn3突变在自闭症中的高渗透性及星形胶质细胞在神经精神疾病中的新兴作用，本研究旨在探讨星形胶质细胞中的Nlgn3是否在小脑中发挥类似于神经元Nlgn3的作用。
实验中，williamhill asia 使用CRISPR/Cas9基因编辑技术对小鼠基因组进行了Nlgn3标签标记，显示该蛋白富集于小脑星形胶质细胞（Bergmann胶质细胞）的细胞体。通过特异性敲除星形胶质细胞中的Nlgn3，评估其对突触数量、突触传递及星形胶质细胞形态的影响。此外，利用空间转录组分析，探讨敲除星形胶质细胞Nlgn3后多种小脑细胞类型中基因表达的变化。
图1.Nlgn3蛋白在小脑星形胶质细胞中的富集情况
实验小鼠在北京大学深圳研究生院动物设施饲养，所有程序遵循北京大学深圳研究生院动物护理和使用委员会以及深圳湾实验室动物护理和使用委员会的指导。使用Aldh1L1-CreERT2和Glast-CreER转基因小鼠进行基因敲除实验，评估在不同小鼠模型中的基因敲除效果。空间转录组实验采用高分辨率的Stereo-seq芯片，分析在小脑切片中捕获的转录组数据。
图2.在培养的海马神经元中，通过基因编辑标记内源性Nlgn3
研究发现，Nlgn3在小脑星形胶质细胞中主要定位于细胞体，而不是细胞的细微突起。星形胶质细胞特异性敲除Nlgn3并未显著改变小脑突触的数量、突触传递或星形胶质细胞的形态。然而，空间转录组分析显示，敲除星形胶质细胞中的Nlgn3后，多种小脑细胞类型的基因表达发生显著变化。特别是在Bergmann胶质细胞中，基因表达的变化包括髓鞘形成相关基因如Mag、Fth1、Mbp和Ttr的表达降低。
本研究表明，与神经元Nlgn3不同，小脑星形胶质细胞中的Nlgn3不参与突触的形成或维持，而是可能通过调节特定脑区的基因表达来影响神经回路的功能。尽管敲除星形胶质细胞中的Nlgn3并未改变小鼠的运动协调和突触数量，但其对基因表达的调节可能会对小鼠的行为产生影响。研究还发现，Nlgn3在调节钙离子平衡和参与钙调控的细胞过程方面可能发挥作用，这与星形胶质细胞在神经精神疾病中的潜在作用相一致。
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