42岁就反复脑梗？认知衰退？原来这背后隐藏着罕见病

刚刚42岁赵先生，已经是神经内科的“老朋友”，多次因脑梗死就诊于多家医院神经内科。3年前，赵先生开始出现记忆力下降，淡漠，寡言少语，易烦躁，偶尔大小便失禁等症状，严重影响工作及生活。在家人的陪伴下，赵先生慕名来到某医院神经内科就诊。

入院后，神经系统查体：神清，定向力、判断力、理解力正常，记忆力、计算力下降，余神经系统查体未见明显异常。MMSE：18分，MoCA：10分，HAMD：15分，HAMA：11分，Hachinski：5分。颅脑核磁提示：颅内多发小梗死灶、脑白质变性、脑萎缩；SWI序列见颅内多发低信号灶，考虑为多发微出血灶。

40岁脑梗背后真凶

赵先生是因为长期的高血压、糖尿病、大量吸烟、饮酒史，多次脑梗死，造成的血管性痴呆？医生凭借多年的临床经验，认为赵先生的病情没这么简单，这其中可能还有别的原因。赵先生才跨入40岁不久，这么“年轻”，却反复多次发生脑梗死，而核磁共振检查结果提示大片脑白质脱髓鞘改变，伴有微出血，目前还出现认知功能损害，难道是某种罕见病？

医生为赵先生做了免费的国家公益基因检测项目，检测到了NOTCH3基因的1个变异，最终赵先生被确诊为一种极其罕见的遗传病—常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病（CADASIL）。赵先生多次脑梗的元凶找到了。

男性患者比女性患者严重

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)是一种单基因遗传性脑小血管病，由19号染色体上的NOTCH3基因突变引起，其常见临床表现包括偏头痛、反复卒中发作、血管性认知损害以及精神症状等。据估计，CADASIL 的发病率至少约为5/10万。由于临床诊断不足，实际发病率可能更高。这种疾病没有性别偏好，但男性患者往往比女性患者稍严重一些。

NOTCH3基因突变

NOTCH3基因主要表达为成人动脉血管平滑肌上表达的一种跨膜蛋白，具有转导信号和受体表达的双重功能。N0TCH3基因有33个外显子，编码2321个氨基酸，基因的突变可导致氨基酸发生变化，从而导致蛋白质的构像发生改变，影响受体和配体之间的作用，使得平滑肌细胞的表面有二聚体或异物二聚体的堆积，从而导致血管平滑肌细胞的分化和成熟受到影响。

临床表现有哪些？

偏头痛：先兆偏头痛常为CADASIL的首发症状，我国发生率低。

皮层下缺血性事件：短暂性脑缺血发作（TIA）和缺血性卒中是CADASIL最常见的临床表现，且大多数患者缺乏常见的脑血管病危险因素。

认知缺陷：60％的患者逐渐出现认知功能障碍与痴呆。

情感障碍与淡漠：抑郁状态最常见，极少数可表现为抑郁与躁狂状态交替出现；淡漠。

临床上也有癫痫发作，听力下降、意识障碍、脊髓梗死、颅内出血以及合并流域性梗死的报道。

影像学表现

特征性改变：颞极白质T2的异常高信号

1、MRI 显示双侧大脑半球多发的白质内病灶；

2、常位于双侧颞叶、顶叶、额叶皮质下及脑室周围基底节区，脑干常受累；

3、广泛的大小不等的斑片状长 TI 和长T2信号。

4、眼底检查：可以直接观察到弥漫性视网膜动脉狭窄。

诊断

①发病情况：中年起病，常染色体显性遗传，多无高血压、糖尿病、高胆固醇等血管病危险因素；

②临床表现：脑缺血性小卒中发作，认知障碍或情感障碍等表现中的1项或多项；

③头颅 MRI 大脑白质对称性高信号病灶，颞极和外囊受累明显，伴有腔隙性脑梗死灶；

④病理检查：在没有发现基因突变的病例中，皮肤活检是诊断 CADASIL 的金标准。皮肤活检电镜下可见微小动脉平滑肌层嗜铬颗粒沉积，可通过皮肤活检确诊。血管平滑肌细胞表面 GOM ，或Notch3蛋白免疫组化染色呈现阳性

⑤基因检查：NOTCH3基因突变是诊断的金标准。19号染色体上NoTCH3基因突变。

满足前3条加4或5为确定诊断：只有前3条为可疑诊断，只有前2条为可能诊断。

治疗

因为CADASIL是NOTCH3基因突变导致的遗传性脑小血管病，所以目前尚无有效的治疗方法，仍以对症治疗为主。偏头痛症状明显时，可给予镇痛药对症止痛；对于认知功能障碍明显的患者，可给予多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制药；当出现缺血性脑血管病时，急性期治疗及二级预防以抗血小板药为主，而抗凝药的应用需谨慎。此外，还应控制相关血管危险因素，例如控制血压、戒烟、加强血糖及血脂管理，并给予康复、理疗和心理支持等。

因缺乏有效的治疗方式，故针对疾病修饰治疗的研究方兴未艾。目前存在的疾病修饰治疗包括：(1)免疫疗法；(2)静脉输注干细胞因子以及通过反义寡核苷酸介导的外显子跳跃技术修正半胱氨酸奇数化。

参考资料：

1. 令晨 王朝霞 袁云 常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病的发病机制研究进展 中华神经科杂志, 2021,54(4) : 399-403

2. 中国伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）临床诊疗威廉亚洲博彩公司 （2022版）计划书 中国现代神经疾病杂志，2023,11:959-965

3. 鲁明 李艳杰 伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病与颅内出血关系的研究进展 中国脑血管病杂志, 2023, 20(7):488-492.

中国伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识（2022版）