国内最大伏美替尼真实世界研究，实证一线治疗EGFR敏感突变非小细胞肺癌效果优异

伏美替尼是中国携带表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗选择。然而，可用的真实世界数据有限。本文进行了一项回顾性研究，分析了 73 名EGFR突变阳性并在 2022 年 8 月至 2023 年 12 月期间接受伏美替尼作为初始治疗的NSCLC患者队列。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。中位随访 9 个月（95% 置信区间[CI]，8.0–20.0）。中位PFS为 19.5 个月（95%CI，14.6–24.4）。OS数据尚未成熟。单一变量分析显示，PFS与ECOG体能状态评分、是否存在脑或肝转移、性别、年龄、EGFR突变状态或转移部位数量等因素之间没有显著相关性。然而，多变量分析表明，65 岁以下患者存在PFS延长的潜在趋势（p=0.053，95%CI，0.10-1.02），尽管p值仅具有边际显著性。最常见的不良事件是腹泻（24%）、贫血（36%）和肝损伤（32%）；只有四例出现严重不良事件。在真实世界临床实践中，伏美替尼似乎是EGFR突变患者的有利治疗选择。不良事件的可控性进一步支持其在临床治疗中的使用。

背 景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，死亡率为 18%。在中国，肺癌也是发病率最高的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。在肺癌的不同亚型中，非小细胞肺癌（NSCLC）是初诊时最常诊断的组织学亚型，其中腺癌是最常见的亚型。大约 60% 的NSCLC腺癌患者携带致癌驱动突变，其中表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC中最常见且可靶向的驱动突变。

目前针对携带EGFR敏感突变（例如19号外显子缺失[19DEL]和21号外显子中赖氨酸替换为精氨酸[L858R]）NSCLC患者的标准治疗是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。这些TKI已获证可延长EGFR突变NSCLC患者的生存期。目前，已有三代EGFR-TKI获批用于EGFR突变 NSCLC。在中国，共有 8 种靶向EGFR突变的药物获批。第一代EGFR-TKI的客观缓解率（ORR）约为 60%–80%，中位无进展生存期（mPFS）为 8–13 个月。靶向EGFR突变的第二代药物已将mPFS延长至 11-16.5 个月。第三代EGFR-TKI，包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，已显示出更好的疗效，mPFS为 18.9-20.8 个月。由于其疗效和中枢神经系统渗透性的提高，第三代药物现在被推荐作为EGFR突变NSCLC的首选治疗。

伏美替尼（Furmonertinib）是第三代EGFR-TKI，是中国制药公司研发的原研药。伏美替尼是一种有效的不可逆EGFR抑制剂，专门靶向受体突变。它对两种突变类型有效：耐药突变（T790M）和激活突变（L858R和19del）。与携带野生型EGFR的正常细胞相比，伏美替尼（Furmonertinib）能够更有效地抑制携带上述两种突变的肿瘤细胞。FURLONG研究是一项随机III期试验，纳入了既往未经治疗的、携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，与吉非替尼相比，伏美替尼表现出优越的PFS（20.8 个月 vs. 11.1 个月，风险比[HR]0.44，95%置信区间[CI]，0.34–0.58，p<0.0001）。伏美替尼的PFS在数值上比其它第三代EGFR-TKI（例如奥希替尼和阿美替尼）更长，使其成为迄今为止实现的最长PFS的第三代EGFR-TKI。值得注意的是，FURLONG研究是在中国进行的，仅纳入了中国NSCLC患者。这表明伏美替尼可能特别适合携带EGFR突变的中国NSCLC患者。然而，由于OS数据不成熟，伏美替尼在总生存期（OS）方面的优越性尚未报道。因此，关于伏美替尼作为EGFR突变NSCLC患者一线治疗选择的真实世界证据以及临床可测量的预后因素仍然有限。

本文目的是探索伏美替尼作为常规临床一线治疗时的有效性和安全性的真实数据。

研究设计

本回顾性研究纳入 2021 年 10 月至 2023 年 7 月在郑州大学第一附属医院连续接受伏美替尼作为初始治疗的晚期/转移性NSCLC病例。数据截止日期为 2023 年 9 月 24 日。关键入组标准如下：①年龄18岁或以上的患者；②根据美国癌症联合委员会（AJCC）TNM第八版分期系统，经病理证实携带EGFR可干预基因突变的不可切除的局部晚期（IIIB/C 期：不适合根治性手术或局部放疗）或转移性（IV 期）NSCLC患者；③既往未接受过治疗，或接受新辅助或辅助治疗的患者在根治性切除术后有至少 12 个月的治疗间隔；④至少存在一个基于RECIST v1.1标准的可测量靶病灶；⑤预计生存期超过 3 个月。主要排除标准如下：①在给予伏美替尼之前同时接受了其它抗癌治疗或既往接受过任何抗癌治疗；②肿瘤中混有小细胞肺癌（SCLC）成分；③对伏美替尼或其代谢产物过敏；④存在间质性肺疾病（IPD）或任何不受控制/严重并发症的合并症史。研究人员还回顾性收集了临床病理学变量，如年龄、性别、ECOG PS评分、吸烟状况、组织学、分期、器官转移、EGFR突变类型、共突变和PD-L1表达状态（抗体克隆号Dako22C3）。

患者每天口服一次 80 mg伏美替尼，直至疾病进展或出现严重或无法控制的毒性。主要终点是PFS，由研究人员使用 RECIST v1.1标准进行评估。主要次要终点包括OS、ORR、疾病控制率（DCR）和安全性数据。ORR包括达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者。DCR定义为经历CR、PR或疾病稳定（SD）的患者数量。PFS定义为从首次服用伏美替尼直到疾病进展（PD）或死亡的时间。OS定义为从治疗开始到因任何原因死亡的时间。如果患者在最后一次有记录的就诊时存活，则被视为已接受审查。

研究结果

患者临床病理特征

本文对 2021 年 10 月 1 日至 2023 年 7 月 19 日在郑州大学第一附属医院接受诊断和治疗的 73 例晚期EGFR突变NSCLC患者进行回顾性分析。在这些患者中，共有 32 例（43.8%）在初诊时发现脑转移，另外两名患者在初诊时出现软脑膜转移。大多数患者（73 名患者中有 69 名，即 94.5%）患有腺癌，两名患者患有鳞状细胞癌，两名患者患有腺鳞癌。值得注意的是，35 名患者（47.9%）为男性，16 名患者（21.9%）为当前或既往吸烟者（戒烟时间少于 15 年）。该组的中位年龄为 61 岁（范围为 30-85 岁），这与EGFR突变NSCLC患者的典型临床特征一致。35 例患者携带EGFR 19号外显子缺失，31 例患者携带L858R点突变。两名患者对第一代或第二代EGFR TKI表现出原发性耐药突变（20号外显子中发生T790M点突变），并在 5 名患者中观察到复合突变，其中一名患者携带罕见G719A/S768I突变（如图1所示）。此外，在 7 名患者中发现了TP53共突变，其中一名患者同时存在EGFR ex21 L858R、TP53和RET-IGR融合突变。表1总结并列出了其它详细信息。

▲图1 研究中的EGFR突变亚型

▲表1 基线期的临床病理特征

疗效数据

在该系列病例中，73 名患者中有 19 名PFS可评估，中位随访期为 9 个月（95% CI，7.0–11.0，数据截止日期为 2023 年 9 月 24 日）。在这些患者中，49 例达到PR，ORR为 67.1%（49/73，95%CI，范围为 56.1%-78.2%）。19del或ex21 L858R患者的ORR分别为 67.6%（95%CI，-51.7-83.4）和 64.6%（95%CI，47.8-81.6）（如表2所示）。初次诊断时有 32 名患者患有脑转移。其中，26 例患者颅内有可测量和可评估的靶病灶，颅内ORR为 84.6%（95%CI，69.8-99.5），所有 26 例患者都经历了一定程度的肿瘤缩小（表3）。所有接受伏美替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者的预计中位PFS为 19.5 个月（95%CI，14.6-24.4 个月），如图2A所示。中位颅内PFS为 16 个月（95%CI，15.6-16.4 个月），详见图2B。此外，还进一步探讨了PFS与下列因素之间的关系：脑转移的存在、PD-L1状态（＜1%，=1%或更高）、EGFR突变亚型（19del与L858R点突变）以及TP53共突变的存在。分析显示这些因素之间没有统计学意义的显著关联（如图3A-D所示）。截至上次数据更新，由于数据不成熟，尚未达到OS。在单变量分析中，性别（p=0.04）和肝转移（p=0.03）与无进展生存期（PFS）显著相关（表4）。然而，其它临床病理因素与PFS没有显示任何显著相关性（所有p>0.05）（表4）。在多变量Cox回归分析模型中，该模型包含了单变量分析中与PFS显着相关的所有因素，但没有发现与PFS显著相关的因素（表4）。

▲表2 伏美替尼治疗后的最佳临床反应

▲表3 接受伏美替尼治疗的脑转移患者的最佳颅内临床反应

▲图2 总人群PFS（A）和脑转移可评估患者PFS（B）

▲图3 按脑转移（A）、PD-L1表达水平（B）、EGFR突变状态（C）和TP53共突变（D）进行的PFS分层

▲表4 PFS的单变量或多变量Cox回归分析

安全性

25 名接受伏美替尼作为一线治疗的患者出现了不良事件。腹泻（24%）、贫血（36%）和肝损伤（32%）是最常报告的不良事件。4 名患者（16%）出现严重不良事件：一名患者出现腹泻，一名患者出现血小板减少，另一名患者出现肝损伤，最后一名患者出现血肌酐升高。仅报告了 1 例 1 级间质性肺病，没有患者因不良事件而停止治疗。其他不良事件汇总于表5中。总体而言，伏美替尼治疗患者的毒性是可控的，并且与先前研究报告的结果基本一致。

▲表5 不良事件汇总

讨 论

据研究人员所知，这是中国开展的第一项也是规模最大的在日常临床实践中使用伏美替尼作为初始治疗的观察性研究。本研究涵盖了不同的患者群体，包括体力状态较差的患者、75 岁以上的老年人、携带罕见且复杂的EGFR突变的患者，以及患有活动性脑转移（包括软脑膜受累）的患者——这些人群通常不入组前瞻性和随机临床研究。研究结果证实了伏美替尼可作为现实条件下EGFR突变患者的可行一线治疗选择，正如对照临床试验所显示的那样。尽管如此，鉴于样本量较小且研究具有回顾性，需要进行更多研究来证实这些结果。

研究纳入 35 名携带EGFR突变的男性患者，占参与者的近一半，从而强调了分子检测对NSCLC患者（无论性别）的重要性。这一发现似乎与之前的研究相矛盾，之前的研究表明男性携带EGFR突变的比例较低。此外，该研究涉及 32 名在初诊时患有脑转移的患者（43.8%），与临床试验中报道的相比，发生率更高。在现实世界中脑转移的患病率较高可能会影响本研究中观察到的生存结果。报告中另一个值得注意的细节是，与FURLONG试验中的人群不同，所有纳入的患者均被诊断患有IV期癌症。本文研究中位PFS为 19.5 个月，低于FURLONG研究中的PFS。PFS较短的可归因于更多的男性患者、更多的脑转移患者以及更多的IV期病例。

人们普遍认为PD-L1是预测ICI反应的关键生物标志物。一些研究还表明PD-L1表达与EGFR-TKI有效性之间存在相关性，尽管这一理论尚有争议。相当多的研究发现PD-L1表达水平与EGFR-TKI疗效之间没有显著联系。在本文研究中，评估了 32 名患者的PD-L1表达（抗体克隆号Dako 22C3），发现大多数患者呈阴性（PD-L1<1%），这与先前的研究一致，表明携带EGFR突变的个体往往具有较低的PD-L1表达水平。Dong等人整理了 15 项研究的数据，提出PD-L1表达与EGFR突变状态呈负相关。他们对来自癌症基因组图谱（TCGA）和广东省肺癌研究所（GLCI）内部数据库手术样本中的mRNA和PD-L1蛋白水平之间的相关性进行了调查，支持了EGFR野生型肿瘤比EGFR突变型肿瘤具有更高PD-L1表达水平的观点。也有研究提出相反的观点。因此，PD-L1表达与EGFR突变之间的关系仍是一个争论的话题。在本文案例中，按PD-L1水平分类时，PFS没有差异。然而，由于研究中纳入的病例数量较少，因此应谨慎对待这些发现。

既往文献表明，EGFR-TKIs的有效性可能会根据EGFR突变的类型而有所差异。例如，在FLAURA中国研究中，携带EGFR 19del的患者比携带21号外显子L858R点突变的患者有更长的PFS。同样，AENEAS研究表明，尽管19del的获益与对照组一致，但仍比携带L858R点突变患者具有更好的获益。FURLONG研究的结果与这些观察结果相仿，表明与L858R点突变患者相比，19del突变患者可能是预后更好的亚组。这些结果促使一些专家提出，携带19del和L858R点突变的患者可能获益于不同的治疗方法。然而，在本文研究中，19del和L858R点突变患者的PFS没有显著差异。与FURLONG研究结果的差异可能是由于研究的样本量有限。为了增强EGFR-TKI对L858R突变患者的疗效，一些研究人员探索了EGFR-TKI联合抗血管生成药物治疗。各种研究表明，将第一代EGFR-TKI与血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂相结合可能会将L858R点突变患者的PFS延长至与19del突变患者相似的水平。然而，有趣的是，添加VEGF抑制剂似乎并没有提高第三代EGFR-TKI奥希替尼的疗效。对于携带EGFR敏感突变的患者，第一代EGFR-TKI联合VEGF抑制剂是否优于第三代EGFR-TKI单药疗法的问题仍有待研究。尽管如此，第三代EGFR-TKIs目前仍是携带此类敏感突变患者的首选治疗。

在单变量和多变量分析中，研究人员观察到PFS与ECOG体力状态评分、转移部位的数量、脑或肝转移的存在、或其它因素无关。这一发现与之前的研究不同。造成这种差异的可能原因是病例数量有限以及这是一项回顾性研究。

本文研究存在几个局限性。首先，随访期可能不够长，结论可能存在偏差。此外，由于观察时间有限，OS数据尚不成熟。研究人员计划在发生足够多的事件并且达到适当时间后提供OS数据更新。其次，本研究是一项回顾性研究，纳入的病例数量有限。还有一点需要注意：研究人员根据RECIST v1.1标准进行疗效评估，这可能产生了更客观的结果。因此，有必要进行更深入的研究。

结 论

总之，本文研究表明，伏美替尼可能成为EGFR敏感突变患者的一线治疗首选。研究人员观察到真实世界中的PFS与随机临床试验中的PFS相仿。这些发现强调了伏美替尼作为真实世界临床治疗中可行选择的潜力。

参考文献：

Yan N, Guo S, Huang S, Zhang H and Li X (2024) The efficacy of furmonertinib in untreated advanced NSCLC patients with sensitive EGFR mutations in a real-world setting: a single institutional experience. Front. Oncol. 14:1331128. doi: 10.3389/fonc.2024.1331128