Science：汤其群教授发现青蒿素治疗多囊卵巢综合症具有巨大潜力
2024-06-17 MedSci原创 MedSci原创 发表于加利福尼亚
2015年，中国科学家屠呦呦因发现了治疗疟疾的青蒿素荣获诺贝尔生理学或医学奖。青蒿素是从植物青蒿（Artemisia annua）中提取的化合物，能在疟疾感染早期快速杀死疟原虫，显著降低疟疾患者的死亡
2015年，中国科学家屠呦呦因发现了治疗疟疾的青蒿素荣获诺贝尔生理学或医学奖。青蒿素是从植物青蒿（Artemisia annua）中提取的化合物，能在疟疾感染早期快速杀死疟原虫，显著降低疟疾患者的死亡率。半个世纪以来，青蒿素是全球重要的抗疟药物，目前以青蒿素或其衍生物蒿甲醚（Artemether）为基础的联合疗法是重要的一线抗疟疾药物。进一步，屠呦呦团队还发现，双氢青蒿素对治疗具有高变异性的红斑狼疮效果独特。根据前期临床观察，青蒿素对盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮的治疗有效率分别超90%、80%。目前正在开展相关的临床试验。
然而，刚刚在《科学》上，复旦大学基础医学院汤其群教授领衔的研究团队发现，青蒿素可用于治疗女性常见的一种内分泌紊乱疾病——多囊卵巢综合征。对此，《科学》杂志表示是“生殖医学领域的一个重大进步”。
多囊卵巢综合征（PCOS）又称Stein-Leventhal综合征，是育龄期妇女最常见的内分泌代谢疾病。一般认为，在育龄妇女中发病率约6%～10%。根据WHO的数据，全世界8%~13%的育龄女性患有多囊卵巢综合征。患者由于卵巢产生过量的雄激素，常有面部毛发或体毛过多、痤疮、头发稀疏、月经异常、不孕等症状，，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。除此之外，PCOS发生糖尿病、高血压、子宫内膜癌等远期并发症的机会比正常人增加，严重影响生命质量。由于目前无论是对其发病机制的理解还是特异性的治疗手段都还十分有限，临床治疗主要集中在减轻症状。
汤其群教授团队发现青蒿素类化合物可以起到抑制卵巢雄激素的合成，从根本上改善激素失衡的问题，从而从根本上治疗该疾病。
女性卵巢产生雄激素的过程来看，睾酮和雄烯二酮主要来源于胆固醇，由卵巢膜细胞在黄体生成素（LH）的刺激下合成，而这些转化步骤当中需要的几种关键酶，例如细胞色素P450家族的CYP11A1等，一般认为，在多囊卵巢综合征患者的膜细胞中具有过高的活性，导致了雄激素产生增加。这项研究发现青蒿素通过直接结合一种名为LONP1的线粒体蛋白酶，可以促进CYP11A1发生降解，从而减少卵巢雄激素的合成，减轻多囊卵巢综合征。
图：青蒿素抑制卵巢合成雄激素并缓解多囊卵巢综合征
为验证青蒿素治疗多囊卵巢综合征的潜力，研究人员首先在雄激素分泌旺盛的多囊卵巢综合征小鼠和大鼠模型上开展了实验。实验结果显示，注射青蒿素衍生物蒿甲醚后，动物的对高雄激素血症、不规则发情周期、多囊卵巢形态和低生育力表现出显著改善。
进一步研究发现，青蒿素通过抑制卵巢睾酮合成来抑制高雄激素血症。相对定量蛋白质组学分析显示，催化雄激素合成初始步骤的酶细胞色素 P450 家族 11 亚家族 A 成员 1 (CYP11A1) 是受青蒿素影响最显著的蛋白质。
进一步研究表明，青蒿素诱导 CYP11A1 降解，从而抑制卵巢雄激素合成。在没有 CYP11A1 的情况下，这种抑制作用会减弱。通过筛选发现，青蒿素直接靶向作用于离子肽酶1（LONP1），增强LONP1与CYP11A1相互作用，促进LONP1催化的CYP11A1降解。相反，雄激素诱导剂破坏了LONP1与CYP11A1的结合，PCOS患者中LONP1下调，导致CYP11A1水平升高，雄激素合成增加。蛋白质对接模拟和随后的功能实验表明，青蒿素对CYP11A1水平的抑制作用很大程度上依赖于其与LONP1蛋白水解结构域的直接结合。与青蒿素的功能一致，LONP1过表达强烈抑制了卵巢的雄激素产生。
鉴于青蒿素用于疟疾治疗已经非常成熟，其安全性得到了充分验证，在此基础上，研究团队继续开展了一项小型先导临床试验，以确认青蒿素对多囊卵巢综合征患者的治疗效果。williamhill asia 发现19名患者在使用双氢青蒿素治疗后，可有效改善高雄激素血症、降低抗苗勒氏管激素水平、改善多囊卵巢形态，并有助于多囊卵巢综合征患者的月经正常化。
临床试验结果显示，口服青蒿素可改善多囊卵巢综合征
研究者认为青蒿素在缓解啮齿动物模型和人类患者的 PCOS 相关症状方面有效。青蒿素直接与 LONP1 结合，启动 LONP1 与 CYP11A1 之间的相互作用，进而促进 CYP11A1 的降解，随后抑制卵巢雄激素合成并抑制 PCOS。相反，雄激素诱导剂会破坏 LONP1-CYP11A1 相互作用并加重 PCOS。总体而言，williamhill asia 的研究结果凸显了青蒿素作为 PCOS 综合治疗有效药物的良好潜力。这一发现阐明了 LONP1 与 CYP11A1 之间以前未知的相互作用，青蒿素可以增强这种相互作用来控制雄激素合成，为通过靶向 LONP1-CYP11A1 相互作用干预 PCOS 开辟了途径。
《科学》杂志对这项“老药新用”的发现也给予了很高的评价，同期发表的专家评论指出，用青蒿素类药物治疗多囊卵巢综合征的新策略，不仅强调了青蒿素具备的多功能性，也代表了数百万受影响的女性有望改善生活质量。
参考资料：
[1] Yang Liu et al., (2024) Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction. Science Doi: https://doi.org/10.1126/science.adk5382
[2] Elisabet Stener-Victorin (2024) Remedy hope for polycystic ovary syndrome. Science Doi：10.1126/science.adq0328
更多研究结果：
Cell：青蒿素或可治I型糖尿病（williamhill asia 注，后来发现本研究有严重的问题）
Nature子刊：又来一篇！“诺奖得主”青蒿素或可治疗肺结核
Oncogenesis：二氢青蒿素能够通过JARID2/miR-7/miR-34a依赖的Axl下调来抑制前列腺癌
World Allergy Organ J：青蒿舌下免疫疗法治疗季节性过敏性鼻炎：一个多中心的随机试验
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