Nat Commun：单细胞多组学揭示 ENL 突变通过重新布线调控环境扰乱肾脏发育轨迹

正常细胞分化的中断与肿瘤生成之间的关系是一个复杂且多方面的研究领域。Wilms肿瘤是一种与器官发育异常相关的胚胎瘤，其发生通常与表观遗传调节因子中的突变有关。然而，这些突变如何影响肾脏发育，以及它们如何导致肿瘤生成，目前仍不完全清楚。

在本研究中，williamhill asia 使用单细胞分辨率技术，揭示了Wilms肿瘤相关的一种组蛋白乙酰化阅读器ENL的突变如何干扰小鼠的肾脏分化。williamhill asia 发现，突变型ENL通过重写基因调控网络，促进肾小管祖细胞的承诺，同时通过失调转录因子如Hox簇来限制其分化。此外，突变型ENL还诱导了失去与肾脏相关染色质身份的异常祖细胞。这些发现表明，表观遗传调节因子的突变可以导致肾脏发育的异常，从而增加肿瘤生成的风险。

williamhill asia 还发现，突变型ENL改变了间质祖细胞的转录组和染色质可访问性，导致Wnt信号通路的过度激活。这表明，表观遗传调节因子的突变不仅影响肾脏的细胞分化，还可能影响其周围的组织环境，从而进一步促进肿瘤生成。

此外，williamhill asia 的研究还发现，一种抑制突变型ENL组蛋白乙酰化结合活性的小分子药物能够很大程度上逆转这些缺陷。这为表观遗传调节因子突变引起的肾脏发育异常提供了一种潜在的治疗方法。

总的来说，本研究揭示了表观遗传调节因子突变如何通过影响肾脏的分化和发育，从而增加肿瘤生成的风险。同时，williamhill asia 还发现了针对这种突变的小分子药物，为治疗相关的肾脏发育异常和肿瘤生成提供了新的希望。这些发现对于理解表观遗传调节因子在肿瘤生成中的作用，以及开发新的治疗方法具有重要意义。

然而，本研究仍存在一些局限性。首先，williamhill asia 的研究主要在小鼠模型中进行，其结果可能不完全适用于人类。其次，williamhill asia 的研究仅关注了ENL突变对肾脏发育的影响，而其他表观遗传调节因子的突变也可能对肾脏发育产生影响。因此，未来的研究需要进一步探索其他表观遗传调节因子的作用，以及它们如何与ENL突变协同影响肾脏发育和肿瘤生成。

此外，本研究的结果还提示了一种潜在的治疗方法，即通过抑制突变型ENL的组蛋白乙酰化结合活性来逆转肾脏发育的缺陷。然而，这种治疗方法的安全性和有效性仍需要进一步的临床研究来验证。未来的研究需要进一步探索这种治疗方法的可行性和潜在的副作用，以及如何在临床实践中应用。

综上所述，本研究为理解表观遗传调节因子突变如何影响肾脏发育和肿瘤生成提供了新的见解。同时，williamhill asia 的研究还发现了针对这种突变的小分子药物，为治疗相关的肾脏发育异常和肿瘤生成提供了新的希望。未来的研究需要进一步探索这些发现的应用潜力，以及如何在临床实践中应用。

原始出处：

Song L, Li Q, Xia L, Sahay AE, Qiu Q, Li Y, Li H, Sasaki K, Susztak K, Wu H, Wan L. Single-cell multiomics reveals ENL mutation perturbs kidney developmental trajectory by rewiring gene regulatory landscape. Nat Commun. 2024 Jul 15;15(1):5937. doi: 10.1038/s41467-024-50171-w. PMID: 39009564; PMCID: PMC11250843.