Nat Commun：温州医科大学梁广团队发现足细胞去泛素化酶OTUD5改善糖尿病肾病发生的作用机制

最近研究表明，足细胞损伤在糖尿病肾病的发展中起着重要作用。蛋白质的去泛素化修饰普遍参与疾病的发生和发展。

2024年6月27日，温州医科大学梁广团队在Nature Communications 在线发表题为“Podocyte OTUD5 alleviates diabetic kidney disease through deubiquitinating TAK1 and reducing podocyte inflammation and injury”的研究论文，该研究探讨了去泛素化酶OTUD5在足细胞损伤和糖尿病肾病中的作用机制。RNA-seq分析表明在HG/PA刺激的足细胞中，OTUD5的表达显著降低。

特异性敲除足细胞的Otud5会加剧1型和2型糖尿病小鼠的足细胞损伤和糖尿病肾病发生。此外，足细胞中AVV9介导的OTUD5过表达对DKD有治疗效果。质谱和免疫共沉淀实验显示，炎症调节蛋白TAK1是足细胞中OTUD5的底物。从机制上讲，OTUD5通过其活性位点C224，在K158位点使K63连接的TAK1去泛素化，从而阻止TAK1的磷酸化并减少足细胞的下游炎症反应。该研究揭示了OTUD5-TAK1轴在足细胞炎症和损伤中的作用机制，强调OTUD5是糖尿病肾病治疗的潜在靶点。

糖尿病肾病是一种普遍存在的慢性肾脏疾病，是终末期肾病进展的主要原因，其特征是尿白蛋白增加、肾小球滤过降低、肾小球基底膜增厚、系膜基质积聚和足细胞损伤加重。足细胞是排列在肾小球基底膜外表面、高度分化的上皮细胞，对维持肾小球基底膜完整性至关重要。足细胞数量或密度的降低导致基底膜破坏并促使蛋白尿的产生。因此，足细胞损伤程度通常作为评估糖尿病肾病进展的指标。此外，足细胞中炎症的积累与足细胞损伤加重有关，识别调控足细胞损伤的关键蛋白可为糖尿病肾病治疗提供策略和靶点，具有重要的临床意义。

泛素化/去泛素化作为一种翻译后修饰，在调节蛋白质稳定性、定位和功能方面起着重要作用，参与各种疾病的病理生理学过程。去泛素化酶（DUB）通过从底物蛋白中去除泛素分子来负调控泛素化的动态和可逆过程。目前关于DUB调节肾功能的研究主要集中在肾癌和肾纤维化上，如肾小管上皮细胞中USP11缺失加速EGFR降解，改善了肾纤维化小鼠模型的肾功能。研究表明OTUD1和USP22加速肾小管上皮细胞的纤维化和损伤，USP13通过ZHX2去泛素化加速透明细胞肾细胞癌的肿瘤发生。然而，很少有研究探讨DUB与糖尿病肾病足细胞损伤之间的关系。考虑到足细胞功能的重要性，作者高浓度葡萄糖和棕榈酸（HG/PA）条件下孵育足细胞，随后进行RNA测序（RNA-seq）分析，在足细胞中发现了糖尿病肾病相关的潜在去泛素化酶，即卵巢肿瘤去泛素化酶5（OTUD5）。

OTUD5是足细胞炎症和损伤的调节因子（摘自Nature Communications ）

OTUD5是一种属于OTU蛋白家族的半胱氨酸蛋白酶，包含两个高度保守的结构域：催化OTU结构域和泛素相互作用基序（UIM）结构域。最近的研究表明，OTUD5在介导先天免疫和炎症发展中起着关键作用。此外，相关研究发现OTUD5在肝细胞癌、非小细胞肺癌等多种癌症中发挥着重要作用，通过去泛素化TRIM25和肿瘤蛋白P53而发挥致癌作用。然而，尚不清楚OTUD5在足细胞中的作用。

该研究探索了OTUD5对糖尿病小鼠模型足细胞损伤的影响。作者发现OTUD5与TGF-β活化激酶1（TAK1）相互作用，并通过从TAK1中去除K63连接的泛素来抑制其磷酸化激活，从而使高浓度葡萄糖和棕榈酸刺激下的足细胞TAK1-MAPK促炎信号通路失活。总体而言，该研究揭示了OTUD5-TAK1轴在足细胞损伤中的作用机制，确定OTUD5是糖尿病肾病治疗的潜在靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49854-1