【BCJ】伊马替尼联合强烈化疗治疗BCR::ABL1+ AML的预后较好

BCR::ABL1+ AML

急性髓性白血病(AML)伴t(9;22) (q34.1;q11.2)/BCR::ABL1是AML中定义遗传异常的独特且罕见亚型，在AML中发病率为0.1-3%，属于2022 ELN分类的预后不良组，但相关研究发表于较早期，自酪氨酸激酶抑制剂时代以来，很少有关于其发病率及结局的数据。

《Blood Cancer Journal》近日发表一项基于DATAML登记组的研究，作者更新了伴t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1的初治AML的临床表现、治疗及结局，尤其是接受伊马替尼联合强烈化疗治疗下的预后。

研究结果

作者分析了2000年至2021年间 DATAML 登记组纳入的所有≥18岁t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1（通过核型或FISH）且原始细胞≥20%的患者。DATAML 登记组包含骨髓或血液中髓系原始细胞≥20%或根据 WHO 分类诊断为 AML 的所有患者。初治BCR::ABL1⁺ AML定义为无 CML 既往史，无 TKI 既往治疗和骨髓原始细胞≥20%。CML-BP 定义为既往诊断为 CML 的慢性期患者出现髓系原始细胞≥20%。

研究人群、核型和NGS

5819例AML患者中确认了49例t(9;22) (q34.1; q11.2)/BCR::ABL1，其中20例（0.3%）为初治BCR::ABL1⁺ AML。对于12例初治BCR::ABL1+AML患者，t(9;22)易位是唯一的染色体异常，所有核型均显示至少80%的费城染色体阳性有丝分裂(图1A)。初治BCR::ABL1⁺ AML患者很少出现CML-AP或CML-BP中常见的染色体异常（ACA）：无费城染色体复制(CML-BP为6/23)、无17q等臂染色体(CML-BP为2/23)、仅2/18例出现MECOM重排(CML-BP为5/23)。对可用的储存样本进行NGS分析（不考虑治疗方式）。15例初治BCR::ABL1⁺ AML患者检测到32个突变，而19例CML-BP患者检测到21个突变。17例初治BCR::ABL1⁺ AML患者检测到的中位突变数为2个，而19例CML-BP患者检测到的中位突变数为1个(p=0.108)。初治BCR::ABL1+ AML的主要基因突变为RUNX1 (n=5)、ASXL1 (n=4)、NPM1 (n=3)、BCOR (n=2)、TET2 (n=2)和WT1 (n=2)(图1B)，无患者检测到ABL1突变。

5例CML-BP患者和2例初治BCR::ABL1⁺ AML患者未接受强化化疗，被排除在治疗反应和结果分析之外。接受强化化疗的18例新生BCR::ABL1⁺ AML和24例CML-BP患者的特征见表1。在初治BCR::ABL1⁺ AML组中，男女比例为1.25，中位年龄为54岁，8例患者有髓外病变，其中6例体检有脾肿大，白细胞计数中位数为91.5 G/L。

免疫表型

根据白血病停滞阶段进行AML表型分层，白血病停滞阶段是人类造血层级中分化阻滞的特征。评估了11例初治BCR::ABL1⁺ AML和8例CML-BP的表型。与2230例BCR::ABL1阴性AML患者相比，两组均表现出显著富集多能祖细胞样表型(MPP-L，优势比分别为4.83，p=0.008和5.42，p=0.0005) (图2A)。在分析的20种髓系和淋系标志物中，CML-BP中CD7和CD36的表达水平高于BCR::ABL1阴性AML(分别为36% vs 6%，p=0.0059和41% vs 11%，p=0.0014);图2B, C)，而BCR::ABL1⁺ AML的CD7和CD36表达为中等水平，与其他组无统计学差异。采用无监督分层聚类，根据流式细胞术测量的造血干细胞和祖细胞亚群的频率对患者进行分组，并将其归一化为CD34⁺区室的比例。使用Ward聚类方法构建的树状图确定两个簇(图2D)。簇1富集CML-BP，而簇2富集初治BCR::ABL1⁺ AML(图2E)。然后使用主成分分析对患者之间的主要变异源进行分类。具体而言，与初治BCR::ABL1⁺ AML相比，CML-BP中CD133⁺淋巴细胞致敏多能祖细胞(LMPP)和CD133⁺粒细胞-单核细胞祖细胞(GMP)的频率显著更高(图2F, G)。

治疗及反应

所有初治BCR::ABL1⁺ AML患者均接受以柔红霉素(60-90mg /m²，3天)和阿糖胞苷(100-200mg /m²，7天)为主的诱导化疗(表2)，17例(94.4%)患者达到完全缓解(CR，n=11)或CR伴血液系统不完全恢复(CRi，n=6)。只有1例患者需要第二个周期达到CR，诱导过程中无早期死亡。10例患者采用伊马替尼联合中至高剂量阿糖胞苷巩固化疗，5例患者采用小剂量巩固化疗，2例患者直接进行异基因移植(表2)。4例患者因为伊马替尼引起的不良事件改用二代TKI(达沙替尼，n=3；Ponatinib，n=1)。12例患者(67%)在首次缓解期接受清髓性(n=7)或减低强度(n=5)异基因移植(表2)。5例患者接受伊马替尼或尼罗替尼维持治疗。2例患者在异基因移植后接受维持治疗(1例持续6年，仍在进行中，1例持续4年，死于转移性肺癌)。3例未接受移植的患者接受维持治疗(2例在维持4年和7年后仍在进行维持治疗，1例在停止治疗前接受了4年的维持治疗，两年后仍然存活且无病)。在12例有血液和/或骨髓MRD信息的患者中，分别有4例和6例患者在诱导后和巩固结束时/异基因HCT前为BCR::ABL1转录物<0.1%；只有2例患者在巩固化疗后MRD无法检测，而8例患者时在异基因干细胞移植后MRD无法检测。值得注意的是，CML-BP患者的CR/CRi率为79.2%。在12例有血液和/或骨髓MRD评估信息的CML-BP患者中，分别有4例和6例患者在诱导后和巩固结束时/异基因HCT前为BCR::ABL1转录物<0.1%，7例再异体移植后MRD无法检测。

生存结局

中位随访6.4年，BCR::ABL1⁺ AML患者未达到中位EFS，2年EFS为78%。3例(18%)患者形态复发，未达到中位RFS，2年RFS为82%。7例患者死亡，其中3例死于肝细胞癌、胰腺癌和感染，未达到中位OS，2年OS为77%。值得注意的是，5例未接受移植的患者中有4名未复发，且3例NPM1突变患者保持CR1存活了3年、5年和7年。诱导时未接受伊马替尼治疗的2例患者复发死亡。对接受强化化疗的初治BCR::ABL1⁺ AML、CML-BP、2017年ELN中危(n=643)或高危(n=863) BCR::ABL1阴性患者 (DATAML注册)进行比较，显示初治BCR::ABL1⁺ AML患者的预后明显好于2017年ELN中危和高危患者(表3，图3)。在校正年龄和异基因SC后的多因素分析中，该结果仍然成立

总结

该研究在DATAML登记的5819例AML病例中确定了20例初治BCR::ABL1⁺ AML(0.3%)，并分析了其中18例接受标准诱导化疗的患者。16例患者在化疗中加入伊马替尼。男女比例为1.25，中位年龄为54岁。t(9;22)易位是12例患者中唯一的染色体异常。NGS检测到的主要突变基因为ASXL1、RUNX1和NPM1。与慢性髓系白血病(CML-BP)髓系母细胞期患者相比，初治BCR::ABL1⁺ AML患者WBC较高、附加染色体异常较少、CD36或CD7表达较低，且无ABL1突变。17例患者(94.4%)达到完全缓解(CR)或CR伴血液学不完全恢复。12例患者在首次缓解时接受异基因移植。中位随访6.3年，中位OS未达到，2年OS为77%。5例未接受移植的患者中4例并未复发。对比BCR::ABL1⁺ AML、CML-BP、2017 ELN中危(n=643)和高危患者(n=863)， BCR::ABL1⁺ AML患者的预后明显好于中危和高危患者。

总的来说，接受伊马替尼和强化化疗的BCR::ABL1⁺ AML患者不应纳入当前AML分类的预后不良组，应重新分类为2022 ELN风险分类的中危甚至低危组。虽然仍需要进一步的研究来证实上述结果，但对于fit的初治BCR::ABL1⁺ AML患者，应推荐伊马替尼联合标准强化疗。

参考文献

Gondran, C., Dumas, PY., Bérard, E. et al. Imatinib with intensive chemotherapy in AML with t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1. A DATAML registry study. Blood Cancer J. 14, 91 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01069-9