IVD前沿丨AD领域必看重磅综述！

在过去的20年里，脑脊液生物标志物（低Aβ42：40比值和高p-tau水平）和PET生物标志物（Aβ升高）的发展和标准化有助于更准确的AD临床诊断。但由于许多原因，包括可及性、侵入性和成本，基于血液的生物标志物(BBMs)比腰椎穿刺或神经成像更容易被患者接受和可行。一 些BBM已经在一些国家用于专业和初级保健，并已被纳入临床试验。然而，大多数阿尔茨海默病血液生物标志物(BBM)研究集中在专科临床人群，不能推广到典型的痴呆症患者，迫切需要在人群水平上检测BBM。关于如何在人群水平上最好地利用BBM，仍然存在许多问题。

杂志Nature reviews neurology上发表了一篇题为“Alzheimer disease blood biomarkers: considerations for population-level use”的文章。在这篇综述中，作者概述了在广泛实施和解释AD BBMs时需要考虑的因素。作者首先回顾了目前生物标志物在AD中的使用，包括BBMs。作者考虑了可能影响BBM测试解释的因素，如合并症、性别和种族或民族。最后还讨论了更广泛的问题，如伦理、患者和提供者偏好、偶然发现、处理不确定的结果和在人口水平上实施BBM的不完美准确性。

图片来源：Nature reviews neurology

01 AD BBM综述

目前临床可用的AD BBMs，大多数是在血浆中测量的，包括低Aβ42：40比值（由于大脑中Aβ沉积）和p-tau181、p-tau217和NfL水平升高。

Aβ_42：40比率：

有和没有脑淀粉样蛋白病理升高的个体之间的Aβ_42：40的差异在血浆中不明显（约15%），低于CSF15（约50%）。但研究一致表明，血浆Aβ_42：40比值对检测升高的脑淀粉样蛋白具有良好的诊断准确性。

磷酸化的tau181和tau217

血浆p-tau181和P-tau217是AD脑病理的生物标志物，与AD病理的脑脊液和PET生物标志物相关，并可以预测从轻度认知障碍到AD的进展。p-tau217与非磷酸化tau蛋白的比值也显示了预测大脑淀粉样蛋白的高准确性。

神经丝轻链（NfL）

血浆或血清中的NfL被认为是一种非特异性的神经退行性变生物标志物，因为其水平在许多神经退行性疾病中升高。与Aβ或p-tau生物标志物相比，血液中NfL的变化与认知症状和脑萎缩的相关性更强。

平台和分析

超灵敏的免疫分析法和无抗体质谱平台可用于临床测量BBMs。与淀粉样PET相比，AD BBMs的准确性在不同的平台和检测方法中有差异显著。在人群水平上使用AD BBM的一个重要考虑因素是吞吐量和可扩展性。从这个角度来看，自动免疫分析比质谱方法有优势。在本综述中，作者主要将AD BBM作为一种分诊工具。

02 慢性疾病对以AD BBM的影响

在美国，诊断为痴呆的平均年龄估计为83岁，但大多数关于BBM的研究都集中在更年轻和更健康的队列上。大约60%的老年人（70岁及以上）的AD/ADRD患者患有三种或三种以上的慢性疾病（如下图），可能会影响AD的BBM水平，但不影响脑脊液或PET生物标志物。

典型表现有认知障碍的患者的慢性疾病

图片来源：Nature reviews neurology

慢性肾病

多项研究表明，CKD的诊断、低肾小球滤过率（eGFR）和高血肌酐水平都与血中Aβ40、Aβ42、p-tau181、p-tau217和NfL水平升高相关，可归因于肾脏清除率的降低。因此在个体水平上没考虑CKD可能导致AD病理的假阳性诊断或假阴性诊断。减轻CKD对BBM影响的一个潜在方法是使用比率，例如，血浆Aβ42：40或p-tau217：非磷酸化tau。但即使使用了比率，也可能需要考虑透析后的时间。

肥胖

肥胖与血浆中Aβ40、Aβ42、p-tau181、p-tau217和NfL的降低有关，可能是由于血容量增加。在肥胖和体重减轻的背景下解读AD的BBM水平是困难的。与CKD的情况类似，使用比率可以减轻肥胖对BBM水平的影响。

心血管病

Aβ与AD和心血管疾病有着复杂的关系。血浆Aβ40在血管壁和心脏组织中的积累与心功能不全、冠心病、心力衰竭和心血管疾病死亡率相关。此外，高水平的血浆Aβ42与心力衰竭的风险增加相关。这些心血管疾病使这些生物标志物的利用和解读复杂化。在这一人群中，血浆p-tau可能是比Aβ检测AD病理更好的生物标志物。然而，需要在心血管疾病队列中对AD BBMs进行全面的纵向研究，以了解在这一背景下如何最好地使用和解释BBMs。

但多种慢性疾病的组合对BBM水平的影响尚未被研究。

03 性别差异和AD BBM

大多数比较AD临床男性和女性血清或血浆中Aβ42：40比率或p-tau181、p-tau217或NfL水平的研究没有发现性别差异。然而，也有一些研究报告称，对于特定的生物标志物水平，女性受到更不利的影响。目前，没有强有力的理由发展性别特异性AD BBM分界点。未来的研究将需要检验这些生物标志物的预后价值是否因性别而异。

04 AD BBM的种族和民族差异

与脑脊液和PET AD生物标志物相比，AD BBMs的种族和民族差异研究不太一致，一些研究报告了种族和民族BBM水平的差异。APOE4等位基因的外显率是晚发性AD的一个强遗传危险因素。在拥有这种等位基因的人中，非洲裔或美国印第安人血统的人患AD痴呆的风险低于欧洲血统的人，如何影响AD BBM水平尚不清楚。

05 AD BBM在人群水平上的使用

了解如何在多种慢性疾病的背景下解释AD BBM水平是在人群水平上实施这些生物标志物以诊断老年人AD的重要第一步（如下图）。然而，还需要解决其他几个问题，包括如何处理偶然发现、不确定的结果和不完善的准确性，以及如何解释污名化和歧视的可能影响。其他考虑包括生物标志物对有主观认知障碍个体或认知健康但有痴呆家族史的个体的价值；阳性生物标志物测试对驾驶或获得长期护理保险资格的潜在影响；以及在医疗记录中包括生物标志物测试的影响。值得注意的是，法律和伦理问题将因地理位置和国内法律而有所不同。

对人口水平使用AD BBM的考虑。对人口水平使用ADbbm的考虑

真实世界的准确性和实现

AD BBM在现实世界中的准确性是未知的。临床使用的cutoff值将需要随着时间的推移进行改进和更新。对AD BBM检测使用两个cutoff值来表示阳性、中间和阴性结果，中间结果需要进行额外的检测和随访，可能比单个分界点更好地诊断。然而，从人口的角度来看，使用两个cutoff值可能导致更多结果不确定的患者，需要额外的检测和转诊，可能会引起医疗资源紧张。

诊断的影响

必须制定准则和适当的使用标准，以表明何时以及如何将AD BBM纳入患者护理和临床决策。对于有认知症状的患者，阴性的BBM测试可能排除AD，但不能排除导致痴呆症的其他原因。因此，需要进一步的检查来了解病因。

BBM检测阳性可能表明AD病理的存在，但也可能只是导致认知障碍的多种因素之一。在考虑AD治疗时，应该考虑其他原因和干预措施。需要制定这种情况的指导方针，同时考虑到道德和患者的偏好

测试结果的文件编制和沟通

在对AD BBM检测结果披露之前的医生-患者讨论中，必须概述阳性检测对未来生活方式选择的潜在负面影响，以便患者和/或其家属能够做出知情的决定。例如，可能会影响获得长期护理保险或残疾保险的资格，人寿保险的价格、患者驾车和持枪的权利也可能受到影响。

筛查应用

使用AD BBM进行筛查的想法引起了一些担忧。并非所有的人都想知道自己的风险，此外，认知障碍患者的BBM提供的AD病理证据可能会产生法律影响，如上文所说对保险及驾车和持枪权利的影响，并加剧病耻感。另一个重要的考虑因素是，一些人可能更喜欢直接面向消费者（to C）的测试。然而如表现不佳、难以解读结果和/或对假阳性结果的指导不足，可能会给个体造成重大痛苦。此外，许多卫生保健提供者可能缺乏解读这些测试的专门知识。

06 结 论

AD病理BBM的发展，为提高人群水平的AD诊断，包括在低资源环境下的及时性和准确性提供了前所未有的机会。然而，仍然需要许多研究来了解如何最好地在初级保健环境中实施BBM。许多有认知障碍的老年人患有多种慢性疾病，在解释BBM水平时需要考虑，以减轻假阳性或假阴性结果的可能性。与使用AD BBM有关的几个问题仍有待解决，包括可能偶然发现和增加污名化和歧视；处理不确定的结果和不完美的准确性；阳性生物标志物检测对驾驶或保险的影响，以及将生物标志物检测结果纳入医疗记录的后果。需要围绕AD BBM使用的新政策和指导方针，以确保对患者的适当保护。