临床热点：Allo-HSCT治疗多发性骨髓瘤
2012-04-10 田磊磊 医学论坛网
导语 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性疾病，其生物学异质性强，临床治疗差异明显。 自体造血干细胞移植（AHSCT）及新药改善了MM治疗及预后，却仍无法根治。人们的目光逐渐转向异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。 中国人民解放军总医院 黄
导语
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性疾病，其生物学异质性强，临床治疗差异明显。 自体造血干细胞移植（AHSCT）及新药改善了MM治疗及预后，却仍无法根治。人们的目光逐渐转向异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。 中国人民解放军总医院 黄文荣医生对使用Allo-HSCT治疗MM进行了综述分析，先摘录如下，以飨读者。
(图片来自：hongkongstemcell)
Allo-HSCT治疗多发性骨髓瘤
作者：中国人民解放军总医院 黄文荣
多发性骨髓瘤（MM）尽管多见于老年人，但50~55岁以下的青壮年患者也不少见。近年来自体造血干细胞移植（AHSCT）以及硼替佐米、沙利度胺、来那度胺等新药在MM中的应用，显著提高了MM的治疗反应率、改善了预后。但是，这些措施仍不能根治MM。异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）作为一种治疗MM的有效手段，正在越来越多地被人们接受。
Allo-HSCT的优势
尽管Allo-HSCT自1980年用于MM治疗以来，业内对这一治疗方法一直存在争议，但是Allo-HSCT是目前唯一可以治愈MM的手段。Allo-HSCT一方面能通过大剂量化疗清除瘤细胞，另一方面移植物中不存在污染的肿瘤细胞，同时还具有移植物抗骨髓瘤（GVM）的免疫效应。
M. D.安德森（Anderson）癌症中心利用供者淋巴细胞输注方法证实，供者淋巴细胞确实存在良好的抗骨髓瘤效应。意大利的帕特里亚克（Patriarca）等最近报道，Allo-HSCT对复发难治患者存在显著优势，75例有人类组织相容性抗原（HLA）相合者2年无进展生存（PFS）率达42%，94例无HLA相合者PFS率仅18%。法国近期研究结果提示，对于具有高危因素的初治MM患者，Allo-HSCT也可以显著改善患者的疗效和生存预后。欧洲骨髓瘤协作组2001~2005年对357例初治MM患者进行了AHSCT和Allo-HSCT比较，随访中位时间达61个月。该研究证实，Allo-HSCT无论5年完全缓解率还是生存率均优于AHSCT，且5年疾病复发率显著低于AHSCT（43%对78%）。
因此，无论是初治还是复发难治患者，Allo-HSCT治疗MM的远期疗效均优于常规治疗或AHSCT。
Allo-HSCT的问题
限制Allo-HSCT在MM中应用的主要原因是既往有关资料报道，MM在Allo-HSCT后的移植相关死亡率（TRM）高达30%~50%。分析上世纪八九十年代欧洲和美国高TRM的早期研究资料显示，高TRM的主要原因如下（表）。
如何降低Allo-HSCT相关死亡率?
减低感染并发症
由于目前支持治疗手段的改进和抗细菌、抗真菌药物的进步，MM患者在进行Allo-HSCT治疗中的感染并发症已经得到了明显控制。
把握治疗时机
犹如慢性粒细胞白血病患者不能等病情急变后再进行Allo-HSCT一样，MM作为一种进展相对较慢但常规治疗不能治愈的疾病，对于初治患者，尤其是具有高危因素或年轻的初治患者，诊断后也应将Allo-HSCT置于整体治疗策略中。不应该等到疾病发展到复发难治状态，对各种药物均不敏感，且患者身体受化疗打击较重时，才考虑Allo-HSCT。这样可通过优化患者因素降低Allo-HSCT相关死亡率。
减低剂量移植预处理方案
在进行Allo-HSCT时，应用减低剂量预处理（RIC）方案而非超大剂量的清髓性预处理方案，既能起到降低肿瘤负荷的作用，又保持了GVM效应，并显著降低了TRM。
欧洲骨髓瘤协作组最近报道，初治MM患者接受RIC的Allo-HSCT，其2年TRM仅12%。国际骨髓移植登记处（CIBMTR）分析1989~2005年Allo-HSCT治疗MM的相关资料也显示，TRM近年来明显下降，100天TRM从1989~1994年间的33%降至2001~2005年的17%，5年TRM则由40%降至28%。
近十余年报道的RIC方案从强度上包括减低剂量的清髓性方案和非清髓性方案两大类，减低剂量的清髓性方案多以氟达拉滨联合美法仑为主，而非清髓性方案多以低剂量全身放疗±氟达拉滨为主。
两类RIC方案的3~4度aGVHD发生率、广泛性慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发生率和移植相关死亡率无明显差异，但是减低剂量的清髓性预处理比非清髓性的预处理具有更佳的供者细胞植入率、更高的治疗反应率和更低的疾病进展发生率。
因此，不能为了降低TRM而一味降低移植预处理强度。
新型免疫制剂的使用
硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，不仅具有卓越的抗骨髓瘤效应，还具有免疫抑制作用。有动物模型研究报道，硼替佐米能显著减少Allo-HSCT后aGVHD的发生率和严重程度，并有硼替佐米治疗cGVHD有效的临床研究报道。因此，硼替佐米联合清髓性RIC预处理既可以进一步减少体内瘤负荷，增强移植后GVM效应；同时，又可以利用硼替佐米的免疫抑制作用预防aGVHD，降低移植后重度aGVHD发生率以降低TRM。 此外，欧洲骨髓瘤协作组研究显示，在环孢素基础上联合霉酚酸酯，2~4度aGVHD发生率由既往30%左右降到10%。
如何提高Allo-HSCT疗效
降低Allo-HSCT前肿瘤负荷、TRM和移植后疾病复发是提高MM患者Allo-HSCT疗效最重要的3个方面。降低TRM的措施如前所述。
降低Allo-HSCT前的肿瘤负荷
降低Allo-HSCT前肿瘤负荷主要是通过调整移植前治疗手段来进行的，包括Allo-HSCT前进行AHSCT、应用含沙利度胺等免疫调节剂和硼替佐米等新药的化疗方案。
既往，在MM患者接受Allo-HSCT前对其进行AHSCT，其目的希望最大程度地降低肿瘤负荷，使患者在Allo-HSCT前最好能达非常良好部分缓解（VGPR）以上疗效，从而改善Allo-HSCT疗效。然而，与既往化疗只能使5%~10%的MM患者达到VGPR以上疗效相比，目前硼替佐米联合来那度胺、地塞米松的方案可使近70%的患者达到VGPR以上疗效，将肿瘤负荷降到很低程度。因此，在目前引入硼替佐米、沙利度胺等新药治疗的条件下，如果MM患者在Allo-HSCT前能达VGPR以上疗效，则在Allo-HSCT前可不进行AHSCT。
预防移植后疾病复发
其实，移植后疾病复发才是Allo-HSCT治疗MM真正最为棘手的问题。Allo-HSCT后维持治疗和供者淋巴细胞输注可能是预防疾病进展或复发的有效手段。
维持治疗中可能以硼替佐米和沙利度胺最为有意义，一方面此两种药物均有良好的抗骨髓瘤作用，另一方面这两种药物又均有治疗cGVHD的作用，或许可以防治广泛型cGVHD的发生。
供者淋巴细胞输注是有效的抗骨髓瘤复发措施，但这一措施可能引发较重的GVHD以及患者骨髓造血空虚，需谨慎应用。鉴于骨髓瘤细胞的生物特性呈惰性进展，供者淋巴细胞输注最好从小剂量开始，采用淋巴细胞输注剂量阶梯递增方式。
结语
随着移植技术的进步和支持治疗的改善，MM在Allo-HSCT后的移植相关死亡率较过去显著下降。
因此，在患者年龄小于50~55岁、具有HLA全相合供者的条件下，复发难治或诊断时具有不良预后因素的初治MM患者，若无移植禁忌证，在最大限度降低患者体内瘤负荷后，应尽早地进行Allo-HSCT。
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