News：FDA最新消息：费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病患儿有新药了！

2023年9月26日，美国食品和药物管理局（FDA）批准博舒替尼（Bosutinib，商品名Bosulif）用于 1 岁及以上费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病（Ph+ CML）儿童患者的治疗。人群范围包括了新诊断的患者，以及对既往治疗耐药或不耐受的患者。伴随这一批准，FDA 还批准了该药规格为50毫克和100毫克的新胶囊剂型。

慢性粒细胞白血病（CML）是一种恶性血液病，表现为骨髓中的粒细胞不受控制地复制，并在血液中积累。CML也是第一种找到明显基因异常的癌症——被称为费城染色体的一种染色体易位。在这种最初由来自费城的两位科学家发现的染色体易位中，第9和22号染色体交换了部分染色体，使得来自22号染色体的BCR基因与9号染色体的ABL基因形成了融合基因BCR-ABL。BCR-ABL融合基因的产物是一种处于持续激活状态的络氨酸激酶，它也是CML的成因。

针对BCR-ABL的络氨酸激酶抑制剂同时是最早出现的靶向药物，格列卫（imatinib）就是最早上市的BCR-ABL抑制剂。在格列卫上市后，多个BCR-ABL抑制剂面世，用于克服靶向药的耐药问题以及增加患者的应答率。而博舒替尼博就是其中之一，它是BCR-ABL以及Src络氨酸激酶的抑制剂，于2013年获得FDA批准用于费城染色体阳性CML的成人患者治疗。CML主要影响成人，中位确诊年龄为65岁，但仍有儿童不幸患上CML。据统计，15岁以下儿童白血病患者中2%为CML，15~19岁的白血病患者中比例为9%。

这次博舒替尼的适应证扩展到儿童患者，依据是BCHILD试验（NCT04258943）的结果。BCHILD是一项多中心、非随机、开放标签试验，旨在确定新确诊、过往治疗耐药或不耐受的Ph+ CML儿童患者的博舒替尼推荐剂量，以评估安全性、耐受性和疗效，并评估博舒替尼在该患者群体中的药代动力学。

该试验入组了28名过往治疗耐药或不耐受的Ph+ CML患者，每天一次口服300~400 mg/m^2的博舒替尼，以及 21名新确诊Ph+ CML患者，每天一次口服 300 mg/m^2。

主要疗效结果指标包括主要细胞遗传学反应（MCyR）、完全细胞遗传学反应（CCyR）和主要分子反应（MMR）。对于新确诊的Ph+ CML患儿，MCyR和CCyR应答分别为 76.2% (95% CI: 52.8, 91.8) 和 71.4% (95% CI: 47.8, 88.7)。MMR为28.6%（95% CI：11.3，52.3），中位随访时间为 14.2 个月（范围 1.1-26.3 个月）。

对于过往治疗耐药或不耐受的Ph+ CML患儿，MCyR和CCyR分别为 82.1% (95% CI: 63.1, 93.9) 和 78.6% (95% CI: 59, 91.7)。MMR 为 50%（95% CI：30.6，69.4）。在 14 名达到 MMR 的患者中，两名患者在治疗 13.6 个月和 24.7 个月后失去 MMR。中位随访时间为 23.2 个月（范围：1-61.5 个月）。

患儿中观察到的最常见不良反应（≥20%）是腹泻、腹痛、呕吐、恶心、皮疹、疲劳、肝功能障碍、头痛、发热、食欲下降和便秘。儿童患者较基线恶化的最常见实验室异常（≥45%）是肌酐升高、丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高、白细胞计数减少和血小板计数减少。

基于这些试验结果，新确诊Ph+ CML患儿的博舒替尼推荐剂量为300mg/m^2，每日一次，随食物口服；过往治疗耐药或不耐受Ph+ CML患儿的推荐剂量为400mg/m^2，每日一次，随食物口服。对于无法吞咽胶囊的患儿，也可以将胶囊内容物与苹果酱或酸奶混合。

此次批准意味着在成人Ph+ CML适用症获批的十年后，博舒替尼也能成为儿童患者的治疗选择。尽管CML的儿童患者较少，但williamhill asia 希望未来更多的儿童罕见肿瘤也能逐渐获得更多有效的治疗药物。