Cell子刊：宁波大学陈夏等团队合作揭示了微生物对顺铂诱导的卵巢毒性和不孕症的保护作用​！

化疗诱导的卵巢早衰(CIPOI)在接受癌症治疗的女性中引发性腺毒性，导致卵巢储备丧失和生育能力低下，目前尚无有效的治疗方法。

2024年8月2日，宁波大学陈夏、Chen Xueqin、澳大利亚新南威尔士大学Li Pan、佛山市第一人民医院 Chen Guoqiang共同通讯在Cell Reports Medicine在线发表题为“β-resorcylic acid released by Limosilactobacillus reuteri protects against cisplatin-induced ovarian toxicity and infertility”的研究论文，该研究表明罗伊氏粘液乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri）释放的β-间苯环酸对顺铂诱导的卵巢毒性和不孕症具有保护作用。

在该研究中，在顺铂诱导的POI小鼠模型中，粪便微生物群移植表明，肠道微生物群失调会对CIPOI的卵巢健康产生负面影响。多组学分析显示，与健康对照组相比，CIPOI组的罗伊氏粘液乳杆菌及其分解产物β-间环酸显著减少。补充罗伊氏乳杆菌或β-RA可减轻顺铂诱导的激素紊乱、形态损伤和卵泡储备减少。最重要的是，β-RA预处理有效地保护了卵母细胞功能、胚胎发育和胎儿健康，从而防止化疗诱导的低生育能力。该研究结果证明，β-RA抑制性别决定区Y-box 7的核积累，从而减少Bcl-2相关的X激活并抑制颗粒细胞凋亡。这些发现强调了靶向肠-卵巢轴以保存CIPOI的生育能力的治疗潜力。

卵巢功能不全(POI)的定义是在40岁之前卵巢活动丧失，其特征是闭经伴高水平促性腺激素(特别是促卵泡激素[FSH])和低水平雌二醇(E2)，最终导致不孕。化疗通常会导致POI，因为卵巢卵泡对促性腺毒素的作用非常敏感，这是一个越来越受到关注的问题。这种被称为化疗引起的POI (CIPOI)的疾病的发病率不断上升，与仍处于育龄并打算怀孕的青少年和年轻人的各种癌症发病率趋势相似。然而，目前保存和恢复生育能力的管理策略，包括排卵诱导、激素调节药物、卵母细胞或胚胎保存，以及体外受精，都需要功能正常的卵母细胞和生殖器官，而这些器官在化疗后可能会受到不可逆的损害。

肠道微生物群在化疗中具有重要的作用，因为它既调节化疗药物的抗肿瘤作用，又调节化疗药物的毒性。自从十年前发表在《科学》杂志上的两项里程碑式的研究证明了肠道微生物群在化疗中的重要作用以来，新出现的证据表明，肠道微生物群以及微生物衍生的代谢物在提高化疗疗效和克服化疗引起的副作用方面都有有益的作用。此外，许多研究已经观察到卵巢疾病患者肠道微生物群的改变，并强调了肠道微生物群和微生物衍生代谢物在卵巢保存中的潜力。这些研究表明，肠道细菌或细菌衍生分子在防止CIPOI引起的损害方面具有潜力。尽管肠道微生物群与生殖系统之间的关系被广泛报道，但肠道细菌和细菌衍生代谢物减轻性腺毒性和不孕症的能力尚未得到阐明。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine）

以顺铂为基础的化疗已被临床证实，并被用作多种类型癌症的一线治疗然而，作为一种细胞毒性药物，顺铂在不同的系统中引起不良的副作用，包括生殖系统关于预防或逆转。这种影响的知识差距仍然存在，必须加以解决。

在该研究中，研究人员从接受顺铂联合治疗的POI患者和顺铂诱导的POI小鼠模型(Cis-POI)中鉴定了肠道细菌生物标志物。随后，研究了该细菌及其代谢物在恢复卵巢功能和生育能力方面的能力及其相关机制。该研究揭示了肠道生态失调如何通过促进SOX7与细胞核中Bax启动子区域的相互作用，从而引发颗粒细胞凋亡，增加宿主对卵巢损伤的易感性，从而参与卵泡衰竭。这些发现强调了罗伊氏粘液乳杆菌介导的β-RA/SOX7/BAX轴在卵巢损伤中的重要性，为Cis-POI的治疗策略提供了希望。调节肠道微生物群，特别是通过罗伊氏粘液乳杆菌和β-RA，可能对治疗Cis-POI具有重要的治疗意义。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00399-9#%20