樊东升：高Hcy血症患者卒中预防策略

       脑卒中是目前严重危害人类健康的主要疾病之一。近年来研究发现，血浆中同型半胱氨酸（Hcy）升高与心血管系统疾病、神经系统疾病、糖尿病等多种疾病息息相关。对于脑卒中来说，高Hcy血症是独立危险因素。本文通过对Hcy的代谢途径和相关基因影响的分析，并基于现有的循证医学证据，对高Hcy血症患者的卒中预防策略进行了探讨。
      近些年来，越来越多的研究资料表明，高Hcy血症是脑卒中重要的独立危险因素。高Hcy血症可通过引起血管内皮细胞损伤、刺激血管平滑肌增殖、增加血小板黏滞性、加速低密度脂蛋白氧化等，从而导致脑卒中的发生。
TT型基因与脑卒中
        既然高Hcy血症是脑卒中的重要危险因素，那么降低血浆中的Hcy浓度是否可以预防脑卒中呢？2002年一项荟萃分析显示，血浆Hcy降低3 μmol/L，可降低24%的卒中发生。而美国和加拿大等国家在开始强制执行谷类食物中叶酸强化之后，每年卒中死亡率较叶酸强化之前有了明显降低。这说明通过叶酸强化降低Hcy水平能够降低脑卒中死亡率。但遗憾的是，2010年一项纳入13个随机对照试验39005例患者的荟萃分析显示，叶酸补充对降低脑卒中的发生风险并没有显著益处。
       出现上述不同结论的可能原因之一是不同分析所纳入的人群不同。2011年在《柳叶刀》（Lancet）杂志上发表的一项综合遗传学研究和随机临床试验的荟萃分析显示，由于遗传学上的差异，不同地区人群血浆Hcy水平差异很大。欧美人群血浆Hcy的水平升高不十分明显，对于这些人群适当补充叶酸即可纠正其体内Hcy的水平，从而降低脑卒中死亡率。而对于血浆Hcy水平很高的亚洲人群来说，例如我国人群，单纯补充叶酸不足以纠正血浆中Hcy的高浓度状态，因而脑卒中的风险并未因服用叶酸而明显减少。那么又是什么原因导致我国和欧美人群血浆同型半胱氨酸的水平有着显著差异呢？研究表明，造成这种现象的根本原因是我国人群中TT型基因的出现频率高。
       TT型基因，即亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因第677位点上发生C→T突变，该突变使MTHFR对热不稳定，酶催化活性降低，使Hcy向蛋氨酸转化受阻，体内Hcy蓄积，进而造成血浆中Hcy水平升高。携带MTHFR C677T基因型个体与正常人相比，血浆中Hcy的含量增加近一倍（18.1 μmol/L对11.6 μmol/L，P<0.05）（表）。而且研究显示，MTHFR C667T TT基因型与脑卒中发生呈显著正相关。
       TT型基因在中国人群中出现的几率高达25%，而在北美（美国、加拿大）及欧洲多个国家，这一几率约为12%左右。正是这种TT型基因出现几率的增高，导致了约1/4的亚洲人群血浆Hcy的升高，且对食物添加叶酸不敏感，无法有效降低脑卒中的发生风险。那么，对于携带TT型基因的人群，如何降低其血浆Hcy的浓度、减小脑卒中发生的风险呢？
同型半胱氨酸代谢与B族维生素
       Hcy是人体必需氨基酸甲硫氨酸的代谢产物，在生物体内由甲硫氨酸进行转甲基反应时脱甲基生成，即：S-腺苷甲硫氨酸→S-腺苷同型半胱氨酸，后者的SH基经胱硫醚与丝氨酸的羟基交换，合成半胱氨酸。同时Hcy可由甘氨酸、甜菜碱、肌氨酸等甲基供体再度被甲基化而回到甲硫氨酸。
       蛋氨酸循环为机体合成多种生理活性物质提供甲基，并参与蛋白质的合成。由Hcy的代谢流程不难看出，B族维生素（Vitamin, 以下简写为Vit），包括Vit B6、Vit B12以及叶酸是Hcy代谢途径的重要辅酶，对其代谢发挥调节作用。研究表明，除叶酸外，VitB6以及VitB12在Hcy的代谢中具有更重要的作用，VitB6和VitB12在血浆中的水平直接与Hcy呈负相关。有鉴于此，在出现TT型基因单纯补充叶酸无法降低高Hcy血症的情况下，联合补充VitB6及VitB12不失为可选择方案。
B族维生素联用降低脑卒中发生风险
       补充B族维生素在脑卒中一级预防的证据 2006年发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的文章指出，每日补充2.5 mg 叶酸、1 mg VitB12、50 mg VitB6的人群中Hcy 水平平均降低2.4 μmol/L，明显优于对照人群。B族维生素的应用使脑卒中的风险率降低25%，年龄小于69 岁、未强化添加叶酸、基线总胆固醇水平或基线Hcy 水平较高的人群获益更加明显。我国近年的研究结果也显示，B族维生素一级预防可以降低脑卒中发生风险，与无预防组相比差别显著（P=0.017）。这些结果表明，作为脑卒中一级预防用药，补充B族维生素似乎具有一定的效果。
       补充B族维生素在脑卒中二级预防的证据 HOPE-2研究发现，在55岁以上的血管病或糖尿病人群，采用维生素疗法可降低卒中的风险。VITATOPS研究就B族维生素与安慰剂进行了比较，肾功能分层后的分析显示B族维生素可显著降低肾功能正常患者再发卒中的风险。上述研究为B族维生素在脑卒中二级预防中的作用提供了可靠的证据，同时也提醒医生在药物选择方面建议尽可能使用甲钴胺（如弥可保）和四氢叶酸。VISP研究的分层分析显示，基础VitB12水平可影响卒中复发风险，其水平高于中位数且接受大剂量（0.4 mg/d）B族维生素治疗者预后最好。因此，在治疗中应注意补充足量VitB12，对部分高龄患者可能需1 mg/d才能达到较好的吸收效果。
       B族维生素联用降低脑卒中发病风险 在前述2010年的荟萃分析中，虽然补充叶酸对降低卒中发生风险没有显著益处，但分层分析发现，补充叶酸的同时补充Vit B6和VitB12，卒中发生风险则明显降低[相对风险（RR）=0.83；95%可信区间（CI）： 0.71~0.97; P=0.02]，即叶酸须联合VitB12以及VitB6才能够有效降低卒中风险[RR=0.83，95%CI：0.71~0.97]，其单独使用的作用有限。作者指出，B族维生素治疗超过3年或Hcy的下降幅度超过20%者，获益更加明显，提示应用B族维生素预防脑卒中时需将叶酸与VitB12以及VitB6联合使用，同时注意长期应用才能引起Hcy水平更大程度地降低，获得更满意的效果。
■小结
        在对卒中高危人群进行心血管因素干预时，往往忽略了高Hcy血症是脑卒中重要的独立危险因素。而在对高Hcy血症的干预方面，由于我国TT型基因携带个体相对及绝对数目更大，单纯补充叶酸难以达到预防卒中的目的，应联合应用B族维生素以降低血中的Hcy浓度。甲钴胺是一种内源性辅酶VitB12制剂，在由Hcy合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用，可与叶酸和VitB6联合降低卒中风险。同时，甲钴胺对神经组织具有良好的传递性和修复性能，因而是较好的预防脑卒中的药物。 

作者：北医三院神经内科樊东升