首例完全缓解：奥希替尼成功治疗EGFR ex19del肺腺癌伴胃、肝转移患者

肺癌胃转移比较罕见，肺癌胃转移和肝转移经奥希替尼治疗后消失的病例尚未报道。本文报道了一名 47 岁男性患者，无糖尿病、高血压或吸烟史，进食后出现胸部不适。会诊时，基于贲门附近胃底活检病理检查、CT引导下肺穿刺病理检查、肝占位穿刺病理检查，并结合免疫组化结果，诊断为右肺下叶腺癌伴肝转移和胃转移。下一代测序（NGS）检测发现EGFR ex19del。患者接受了奥希替尼（EGFR-TKI）系统治疗，然后对右肺下叶原发灶进行局部放疗。经奥希替尼系统治疗和原发灶局部放疗后，转移灶消失，原发灶缓解，疗效评估为完全缓解（CR）。本文患者是研究人员所知的首例出现肺癌胃、肝转移，经奥希替尼和局部放疗完全缓解的案例，且生活质量良好，这为未来的临床工作提供了基础，具有重要意义。

背 景

自从一些致癌驱动突变的发现（如表皮生长因子受体[EGFR]和间变性淋巴瘤激酶[ALK]）以及相应靶向治疗取得进展以来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和治疗发生了巨大的变化。2004 年，随着EGFR突变的发现，在确定可能对分子靶向治疗有反应的肺癌患者群体方面取得了首次突破，从那时起，个体化肺癌药物领域迅速增长。EGFR突变发生在大约 40%-60% 的亚洲NSCLC患者和约 10-20% 的白人NSCLC患者中。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已获批用于携带EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。奥希替尼是一种第三代、不可逆的口服表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，在FLAURA试验中与标准EGFR-TKI：吉非替尼或厄洛替尼进行了比较，基于该研究的结果，FDA于 2018 年 4 月批准奥希替尼作为NSCLC的一线治疗药物。

由肺癌引起的胃转移相对罕见。事实上，它的发生频率范围在 0.19-5.1% 左右。肺外播散最常见的部位包括肝脏（35%）、骨（25%）、肾上腺（22%）、肾脏（10-15%）和心包（20%）。然而，有报道称，尸检结果显示肺腺癌胃转移的发生率相对较高，约 4.7%-14%。因此，本报告描述了一例肺腺癌发生胃转移和肝转移后，经奥希替尼治疗后胃转移和肝转移消失的患者。

病 例

患者男，47 岁，无吸烟史（仅被动吸烟，进一步询问个人吸烟史，患者父亲在患者 0-13 岁期间吸烟，然后因身体原因戒烟），无既往病史，因进食后有明显的胸部不适和进食障碍感而就诊于山东大学附属齐鲁医院。入院后接受胸部、腹部和骨盆CT扫描，结果显示，右肺下叶有一病灶，肺癌的可能性高；肝顶叶异常增强，不除外转移；肝右前叶有一低密度病灶（图1a-c）。胃镜检查显示慢性萎缩性胃炎伴糜烂，胃底靠近贲门处有一大肿块，表面溃疡，易碎，触碰时易出血。CT引导下肺穿刺活检的结果显示：ALK（D5F3）（−）、CD56（−）、CDX2（−）、CK20（−）、CK5/6（−）、CK7（+）、EGFR（+）、Ki67（热点区域 40%+）、P40（−）、TTF-1（+）、Villin（−），结合免疫组化，诊断为肺腺癌（图1a）。胃镜活检病理显示：贲门附近胃底腺癌，免疫组化CDX2（−）、CK20（−）、CK7（+）、NapsinA（+）、TTF-1（+）、Villin（−），结合病史和免疫组化考虑肺腺癌胃转移（图1b）。肝穿刺活检结果显示：TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK7（+）、CDX-2（−）、villin（−）、CK20（−)、HepPar-1（−）、CK19（病灶+）、Ki-67（+、40%）、CD10（−），结合病史和免疫组化，确诊为肺腺癌肝转移。临床肿瘤分期评估为cT2N2M1IV期、纵隔淋巴结转移、贲门转移和肝转移。由于患者及其家属迫切要求早期治疗，患者于 2021 年 8 月 26 日接受了 1 个周期的化疗，培美曲塞 1.0 g d1+卡铂 0.5 g d1化疗。经过一个周期的治疗后，患者出现咳嗽和黄痰。实验室检查显示患者有三级骨髓抑制，CRP和PCT均升高。考虑到骨髓抑制后发生细菌感染的可能性较高，根据经验，经莫西沙星和巴比妥类抗感染治疗后，病情有所改善。2021 年 8 月 28 日，基因检测结果显示：TMB 10.00Muts/Mb（TMB-L）、微卫星稳定（MSS）、EGFR NM-005228.4 exon19 c.2235-2249del（19del）、TP53突变。患者从 2021 年 10 月开始接受 80 mg QD奥希替尼治疗。治疗数月后，根据靶向治疗前和靶向治疗后的胸部、腹部和骨盆的CT评估为PR。为了减缓肿瘤耐药进展，患者从 2022 年 1 月 6 日开始接受旋转调强放疗，主要焦点为右下肺原发灶（图1d-f），剂量为PTV1 DT 60GY/3GY/20F和PTV2 DT 50GY/2.5GY/20F，治疗过程顺利。放疗后定期复查肺CT检查显示，与前一次检查相比，病变明显减少，疗效评估为PR（部分缓解）（图2 d-f）。2022 年 6 月，患者提出对肝内转移病灶进行射频消融术，经查发现肝内病变消失，故未进行射频消融术（图3 b-d）。患者继续口服奥希替尼，2022 年 11 月 28 日胃镜检查显示：贲门距门齿 40 cm处，见约 0.2×0.3 cm溃疡样病变，底部覆盖白苔，胃镜下染色观察到局部黏膜表面结构不规则，取样 1 片活检。病理表现为（贲门）慢性萎缩性胃炎伴炎症浸润（++），局灶性活动（++），萎缩（+），无肠化，局灶性黏膜肉芽组织形成，表面覆盖炎症性渗出性坏死，与溃疡灶改变一致，HP（特殊染色-）（图3e-h）。根据胃镜检查、肝脏增强CT和病理报告，疗效评价为CR（完全缓解）（图2f，图3c）。患者仍在每日口服奥希替尼 80 mg，并定期进行全身CT检查，截止本文成稿仍无进展。研究人员表示也将继续跟踪该患者病情的变化。

▲图1 

a.肺穿刺组织学结果；b.胃穿刺组织学结果；c.肝穿刺组织学结果；d-f.右下肺叶主病灶经旋转调强放疗治疗的结果

▲图2 

a.2021年8月肺病灶最大直径变化；b.2021年10月肺病灶最大直径变化；

c.2022年1月肺病灶最大直径变化；d.2022年3月肺病灶最大直径变化；e.2022年6月肺病灶最大直径变化；f.2023年3月肺病灶最大直径变化

▲图3

a.经超声引导肝穿刺；b.2023年3月肝超声复查；c-d.2022年6月肝脏增强影像检查；e-g.电子胃镜检查，依次为贲门、食管和胃窦；h.胃底部和贲门附近的组织活检病理结果

讨 论

肺癌的胃转移是一种相对罕见的临床现象。据文献报道，在 1180 例癌症患者的尸检中，有 0.7% 发生了胃转移（约 17 例）。乳腺癌、肺癌和黑色素瘤是最常见的原发肿瘤，而肺癌的胃转移更为罕见，其中鳞状细胞癌（SCC）是最常发生胃转移的亚型。肺癌胃转移的检测取决于患者的临床表现和临床评估。临床上最常见的胃肠道症状为腹部不适、腹痛、腹胀和出血，CT因其在描述结构解剖方面的价值被广泛认同并应用于临床，可通过无创方式识别异常体征。在本研究描述的病例中，可以考虑相对罕见的肺癌胃转移的原因是患者表现出饮食时出现的上腹部不适和CT扫描结果。胃转移虽然罕见，但当肺癌患者的临床表现和评估结果支持这种罕见转移的出现时，必须加以考虑。基于相关文献综述，尽管肺癌胃转移的机制尚未明确，但考虑到胃的解剖结构中存在丰富的血管，通过血液循环播散的可能性很大，遗憾的是这个猜想同样未得到证实。此外，考虑到肺癌发生胃转移后，可能会引发胃部不适，这可能会加重化疗的副反应，从而影响患者的后续治疗，而奥希替尼的胃肠道反应比化疗更轻，有利于改善患者治疗体验。据报道，肺癌胃转移的预后非常差，首次确诊后的平均生存时间为 96.5 天。在本病例中，在使用奥希替尼进行系统治疗和重复胃镜检查和病理活检后，未发现进展和癌细胞，这提高了本病例报告的临床实用价值。

奥希替尼是第三代TKI。2018 年 4 月，FDA基于FLAURA试验的结果，比较了奥希替尼与标准治疗方案的治疗效果后，批准奥希替尼作为携带EGFR 19号外显子缺失或 21号外显子L858R突变的NSCLC的一线治疗药物。其它文献报道显示，奥希替尼是第三代、中枢神经系统渗透性的口服EGFR TKI，无论T790M状态如何，在脑转移患者中均有良好的疗效。本文首次报道了使用奥希替尼治疗肺癌发生胃转移和肝转移后，转移灶消失的病例。

有研究结果显示，与标准化疗相比，当EGFR突变的晚期NSCLC患者接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗时，无进展生存期（PFS）有显著改善。因此，检测与肺癌相关的基因突变，并使用毒性更小、耐受性更好、疗效更强、匹配靶点的药物，可以改善肺癌患者的预后。检出EGFR exon19del和exon21 L858R的患者对EGFR TKI具有最佳的敏感性。东方NSCLC患者对这种治疗的反应优于西方NSCLC患者。据报道，与系统治疗相比，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可显著改善具有表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的无进展生存期（PFS）。然而，大多数患者最终产生耐药性，中位PFS为 8-12 个月，主要是由于EGFR激酶结构域的获得性耐药性。耐药研究表明，在肿瘤原发灶存在P53共突变的患者更容易出现EGFR TKI耐药。

回顾文献发现，系统治疗后序贯局部治疗有助于延缓患者的耐药性。在本例中，对患者的肺右下叶原发灶进行了局部放疗，以延缓耐药性，并定期对患者进行复查；截止本文成稿时，没有观察到复发。

这是研究人员所知的第一份描述了患者肺癌出现胃和肝转移，经奥希替尼和局部放疗后完全缓解的病例，且患者具有良好的生活质量，为未来的临床工作提供了基础，具有重要的意义。总之，对于合并寡转移的IV期肺癌患者，在系统治疗后序贯局部治疗可能有助于延缓耐药性的出现，为患者提供更长的生存。

参考文献：

Güner, G., Aktaş, B.Y., Başal, F.B. et al. Is there any prognostic significance in pleural involvement and/or effusion in patients with ALK-positive NSCLC?. J Cancer Res Clin Oncol 149, 13271–13277 (2023). https://doi.org/10.1007/s00432-023-05190-3