NEJM：卵圆孔未闭封堵术vs抗血小板，抗血小板vs抗凝
2017-10-05 杨中华 脑血管病及重症文献导读
病例对照研究显示卵圆孔未闭（PFO）与隐源性卒中有关，特别是年龄小于55岁和合并房间隔动脉瘤或大量右向左分流的患者。在这些患者中，关闭PFO预防卒中复发的疗效尚不清楚。闭合卵圆孔理论上应该能够降低卒中复发风险，但是几项随机对照试验并没有发现PFO闭合优于抗栓治疗。
病例对照研究显示卵圆孔未闭（PFO）与隐源性卒中有关，特别是年龄小于55岁和合并房间隔动脉瘤或大量右向左分流的患者。在这些患者中，关闭PFO预防卒中复发的疗效尚不清楚。闭合卵圆孔理论上应该能够降低卒中复发风险，但是几项随机对照试验并没有发现PFO闭合优于抗栓治疗。
2017年9月来自法国的J.-L. Mas等在NEJM上公布了CLOSE试验结果，目的是为了探讨在预防卒中复发方面：1.经导管闭合PFO联合长期抗血小板治疗是否优于单独抗血小板治疗，2.口服抗凝治疗是否优于抗血小板治疗。
CLOSE为研究者发起、多中心、随机对照、开放标签、优效试验，研究从2007年12月（译者注：NEJM也出错，前后文时间错误，后面说2008年开始）开始到2016年12月结束。纳入标准包括：年龄16-60岁，6个月内发生过缺血性卒中，合并PFO联合房间隔动脉瘤或大量右向左分流，没有找到其他病因（未进行>=30天心电图监测）。大量分流定义为右心浊化（opacification）后3个心动周期检测到左心房微气泡数量超过30个。房间隔动脉瘤定义为经食道超声发现隔膜运动超过10mm（译者注：感觉翻译的别扭。原文 Atrial septal aneurysm was diagnosed on the basis of a septum primum excursion greater than 10 mm）。
纳入的患者根据患者是否存在抗凝和PFO封堵术禁忌症分为三个随机组：无抗栓禁忌症者进入随机组1，按照1:1:1的比例分别给予PFO封堵术联合长期抗血小板治疗（PFO封堵术组）或单独抗血小板组或单独口服抗凝组；口服抗凝剂禁忌症者进入随机组2，随机给予PFO封堵术联合抗血小板治疗（PFO封堵术组）或单独抗血小板组；PFO封堵术禁忌症者进入随机组3，随机给予单独口服抗凝组或单独抗血小板组。
所有纳入PFO封堵术组的患者都给予双抗治疗（阿司匹林联合氯吡格雷各75mg）共3个月，随后改为单抗治疗（具体选择药物见下）。口服抗凝组可以选择VitK拮抗剂（INR 2-3）或直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants. 译者注：这个是什么？新型口服抗凝剂？）。单独抗血小板组或PFO封堵术三个月后可以给予阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林联合缓释双嘧达莫。
该研究的主要有效性终点为致死性或非致死性卒中复发。安全性终点为严重或致死性手术或出血并发症。
该研究共纳入663例患者，随访平均5.3+-2年。在随机组1和2的分析中，PFO封堵术组和单独抗血小板组卒中卒中发生率分别为0%和14/235（HR, 0.03; 95% CI, 0 to 0.26; P<0.001）。PFO封堵术组手术并发症发生率为5.9%。PFO封堵术组房颤发生率明显高于单独抗血小板组（4.6% vs. 0.9%, P = 0.02）。治疗组间严重不良事件没有显著性差异（P = 0.56）。在随机组1和3的分析中，单独抗凝组和单独抗血小板组卒中复发率分别为3/187和7/174。
最终作者认为对于PFO合并房间隔动脉瘤或大量右向左分流的所致隐源性卒中患者，与单独抗血小板相比PFO封堵术联合抗血小板治疗的患者卒中复发率较低，每治疗20例患者5年间能预防一次卒中。PFO封堵术与房颤风险增加有关。另外作者还发现大部分卒中都发生在PFO联合房间隔动脉瘤的患者，这个发现与作者以前观察性研究结果一致。
以前发表过3项关于PFO的随机试验，都没有发现PFO封堵术预防卒中复发优于单独内科治疗。但是，其中两项研究提示PFO封堵术有获益的可能性，尽管结果没有达到显著性差异，其HR分别为0.2（95% CI，0.02 - 1.72），0.49（95% CI，0.22 - 1.11）。此外，这三项试验的pooled分析显示PFO封堵术者卒中复发风险明显低于内科治疗组。
CLOSE研究中PFO封堵术组房颤发生率明显高于单独抗血小板治疗组，但是大部分发生在手术后1个月内，这说明房颤是手术本身引起的。不能证明卒中复发和PFO封堵术诱发房颤有关。
以前的研究发现PFO患者采用抗凝治疗预防卒中复发优于抗血小板药物，但是CLOSE研究没有发现这个结果。
作者认为本研究结果不同于以前的研究，其原因主要是1.本研究纳入的患者为与PFO有关的隐源性卒中；2.采用了标准化评价流程定义隐源性卒中，这样卒中复发的病因大都是PFO而不是其他病因；3.CLOSE研究中患的危险因素较以前的研究更少；4.CLOSE试验中对照组只给予了抗血小板治疗，不同于以前的研究可以选择抗血小板药物也可以选择口服抗凝剂。
原始出处：
Mas JL, Derumeaux G, Guillon B,et al.Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulation vs. Antiplatelets after Stroke.N Engl J Med. 2017 Sep 14;377(11):1011-1021. doi: 10.1056/NEJMoa1705915.
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