Nutrients：在慢性他汀类药物治疗患者中，补充二十八烷醇会影响PCSK9水平并恢复其与 LDL-C的生理关系

关于多廿烷醇（单独或与他汀类药物联合使用）的降脂作用数据存在矛盾，在一些高质量研究中，其是否对血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平具有任何有利影响尚存疑虑。目前还不清楚是否因为基因差异导致了这种结果的多样性，但在当前的欧洲血脂异常管理威廉亚洲博彩公司 中，对多廿烷醇的使用一直处于不鼓励态度。尽管如此，作为一种膳食补充剂它在世界各地仍被普遍使用（单独使用或与不同的营养药物结合使用）。

PCSK9抑制剂在过去十多年中受到了广泛关注。PCSK9是一种蛋白酶，可促进LDL受体（LDLr）的溶酶体降解，从而调节循环中LDL-C的数量。该作用机制启发了新一代药物（PCSK9抑制剂）的研发，该药物可有效阻断PCSK9- LDLr的相互作用，并将降低高达70%的LDL-C水平。此外，他汀类药物与PCSK9相互作用的研究显示，他汀类药物治疗导致血清PCSK9水平升高，这解释了他汀类药物全面降脂作用的降低。有趣的是，已有研究表明，在开始接受他汀类药物治疗的患者中，二十八烷醇可能阻止PCSK9水平的上升，并降低其在健康人群中的水平。此外，一些保健品可能会降低动物和人类的PCSK9水平。营养药物，如小檗碱和姜黄素，可能通过SREBP（固醇调节元件结合蛋白）非依赖性途径抑制PCSK9的表达。相反，他汀类药物通过激活SREBP-2增加PCSK9的表达，这可能会减弱其有益作用。然而，目前尚不清楚PCSK9水平升高（与LDL-C值无关）是否为发生心血管事件的独立危险因素。即使是最近批准的抑制PCSK9合成的新药物Inclisiran（慢干扰RNA， siRNA）也存在这个问题，因为它是在他汀类药物的基础上使用的。

因此，研究人员进行了一项前瞻性、单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，研究了膳食补充剂（含有二十八烷醇[20 mg]和维生素K2-MK7[45 μg]）是否可能影响慢性他汀类药物治疗患者中PCSK9的水平及其与LDL-C的关系。

方法

2015年11月至2016年6月，在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，受试者被分配每天服用一粒膳食补充剂或安慰剂。膳食补充剂和安慰剂由AbelaPharm（贝尔格莱德，塞尔维亚）生产和提供。膳食补充剂含有二十八烷醇（20 mg）和维生素K2-MK7（45μg）。安慰剂胶囊在外观（颜色、形状、质地）和味道上与补充剂相同，但其是由硬脂酸镁、微晶纤维素和胶体二氧化硅组成。应用剂量为20 mg的二十八烷醇相当于约30 mg的多廿烷醇。

受试者被要求避免使用维生素K和对LDL-C及甘油三酯水平产生干扰的膳食补充剂。建议的低脂饮食和其他药物治疗通过在基线和研究结束时的3天食物/药物记录进行监测。在基线、8周和13周后对患者进行检查和血液分析。在第5周和第10周，对患者进行关于不良反应的调查。患者依从性定义为摄入至少85%的预定胶囊，这将在第8周和第13周结束时由返回的胶囊数量验证。

结果

根据纳入/排除标准，共筛选出177例患者，最终纳入87例患者。在87例患者中，45例（51.7%）和42例（48.3%）被随机分配，分别接受为期13周的安慰剂或膳食补充剂。6例患者在研究终点前退出，5例来自膳食补充剂组，1例来自安慰剂组，原因是与研究无关的个人原因和胃痛。（图1）

图1.研究流程图

患者平均年龄为62.6±0.8岁，男性占63.2%。平均BMI为27.6±0.4。超过半数（52.9%）患者有冠心病家族史，所有患者均有血脂异常史。总体而言，高血压、糖尿病和当前吸烟者分别占研究人群的96.6%、26.4%和24.1%。分别有60%和62%的患者存在心肌梗死和心肌血运重建术（主要通过支架）。两组之间在人口统计学、体脂参数、吸烟状况或任何临床变量方面均无显着差异。除TG水平（安慰剂组较高，P <0.05）外，两组大部分生化指标均无显着差异。患者依从性为97%。（表1）

表1.基线特征

表2显示了基线时、第8周和13周后的血清PSCK9水平和血脂参数。两组PCSK9水平在研究期间保持不变。两组患者的甘油三酯和载脂蛋白A1水平在研究期间均无显着变化。与基线相比，安慰剂组8周后的LDL-C水平出现统计学意义下降（补充和时间的交互作用，P =0.023），但在13周后这种作用消失。安慰剂组的基线血清甘油三酯水平显着高于膳食补充剂组（P =0.012）。补充膳食剂组在8周后血清甘油三酯水平较基线显着升高（主要影响因素为时间，P =0.007)，但在13周后影响消失。在接受膳食补充剂治疗的13周期间，未观察到HDL-C值与基线值相比变化，而安慰剂组HDL-C值有所增加（P <0.001，Bonferroni后续检验）。与基线相比，膳食补充剂组8周后血清载脂蛋白B100水平显着升高（但临床无相关性），但在13周后影响消失（主要影响因素为时间，P =0.025）。

表2. 基线、8周和13周后的血清PSCK9和血脂参数

在膳食补充剂组中，8周后即刻观察到PCSK9水平的百分比变化与LDL-C水平的百分比变化之间存在显着正相关（R=0.383，P =0.019），且该变化持续至第13周，即从基线到终点（R=0.409， P =0.012）。（图 2A、C）

在安慰剂组中未观察到这种相关性（第 8 周R=0.078，P =0.615；第 13 周R= -0.103，P =0.508）。（图 2B、D）。

因此，在膳食补充剂组，PCSK9 水平下降幅度最大往往血清 LDL-C 水平下降幅度也最大。

图2. 比较8周和13周时阿托伐他汀诱导的血清PCSK9与LDL-C水平百分比变化

图3A显示了这些参与者从基线到终点的血清PCSK9水平变化。到治疗期结束时，两组患者的PCSK9水平未见明显改变。然而，这两种治疗方法的效果是不同的。在这两个亚组中，PCSK9基线水平具有可对比性：膳食补充剂组为236.26±31.48 ng/mL，安慰剂组为241.11±25.34 ng/mL（P >0.05）。然而，在第13周结束时，膳食补充剂组的PCSK9水平显着降低（安慰剂组为280.33±33.96，补充剂组为191.47±25.85；P =0.077）。

图3B显示了在研究期间发生不利脂质变化的受试者的PCSK9水平。在膳食补充剂组和安慰剂组中均未观察到 PCSK9 水平的显着变化。

图3. LDL-C和HDL-C发生有利变化，LDL-C和HDL-C发生不利变化的患者基线和补充13周后的血清PCSK9水平

结论

该研究表明，膳食补充剂可以恢复被他汀类药物治疗中断的PCSK9和LDL-C水平之间的生理正相关关系。使用他汀类药物治疗可能导致PCSK9升高，PCSK9与LDL-C水平呈负相关。考虑到自发和/或药物诱导的PCSK9水平升高可能是一个独立的健康危险因素，该研究的发现可能具有临床相关性。

原始出处：

Ciric Milica Zrnic et al. Supplementation with Octacosanol Affects the Level of PCSK9 and Restore Its Physiologic Relation with LDL-C in Patients on Chronic Statin Therapy.[J]. Nutrients，2021，13(3).