Adv Sci：钟茜/曾木圣/陈崇/刘玉合作利用原位小鼠模型揭示鼻咽癌原发性的分子机制

鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽的鳞状细胞癌，是华南地区以及其他南亚和东亚地区的主要恶性肿瘤。它通常与Epstein-Barr病毒（EBV）感染有关，但也有一些NPC患者没有EBV感染。

2024年7月25日，中山大学钟茜、曾木圣及四川大学陈崇、刘玉共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Primary and Orthotopic Murine Models of Nasopharyngeal Carcinoma Reveal Molecular Mechanisms Underlying its Malignant Progression”的研究论文，该研究显示EBV+（EBV阳性）和EBV-（EBV阴性）NPC包含共同和不同的遗传异常，其中后者包括TP53突变增加。

为了研究NPC相关基因变异的功能作用，在小鼠中开发了原发性、原位和遗传定义的NPC模型，这是该领域缺少的关键工具。这些模型由正常鼻咽上皮的基因编辑类器官启动，忠实地重现了人类疾病的病理特征。通过这些模型，发现Trp53和Cdkn2a缺乏对NPC的起始和进展至关重要。而潜伏膜蛋白1（LMP1），一种EBV编码的癌蛋白，显著促进了远端转移。此外，TGFBR2的缺失（在EBV-和EBV+NPC中经常被破坏）可能通过改变肿瘤微环境而显著加速了NPC的进展和肺转移。总之，这项工作建立了一个平台来剖析NPC发病机制背后的遗传机制，可能对未来的转化研究具有价值。

鼻咽癌是东南亚一种独特且最常见的头颈部恶性肿瘤，据推测其起源于鼻咽上皮，并经常与Epstein-Barr病毒感染有关。虽然早期疾病对放射治疗和以吉西他滨-顺铂为基础的化疗敏感，但晚期NPC常常表现出远端转移，对这些治疗反应不佳。开发新的诊断和治疗策略需要更好地了解NPC肿瘤发生过程背后的分子机制。

越来越多的证据表明，基因改变、Epstein-Barr病毒感染和环境因素等可能与鼻咽癌的发生有关。鼻咽癌中常见的基因改变包括染色体异常和基因突变。其中，CCND1和MYC始终频繁扩增，而TP53是鼻咽癌中最常见的突变基因，还有许多其他基因，例如ARID1A，KMT2C和KMT2D，这些基因在鼻咽癌中的作用尚不清楚。染色体拷贝数变异也很常见，例如染色体3p和9p缺失，在鼻咽癌患者中分别发生于20％–75％和20％–50％。而染色体9p缺失导致的CDKN2A/B丢失对鼻咽癌细胞的增殖至关重要。同时，超过90％的鼻咽癌与EBV有关，EBV已被证明是可能是由于表达病毒致癌基因潜伏膜蛋白（LMP）和EBV决定的核抗原（EBNA）而导致鼻咽癌以及许多其他人类恶性肿瘤（包括霍奇金B淋巴瘤和胃癌）的致瘤性。值得注意的是，有一部分鼻咽癌是EBV。到目前为止，EBV-鼻咽癌的遗传特征基本上尚未被探索。

EBV+和EBV- NPC的基因组改变情况（图源自Advanced Science ）

为了了解这些遗传和非遗传变异在该疾病发病机制中的潜在作用和潜在机制，能够忠实重现人类疾病的鼻咽癌模型至关重要。目前，鼻咽癌细胞系仍然是最常用的，但它们经常发生基因转移，并且缺乏适当的系统和微环境因素。最近，一些患者来源的异种移植（PDX）已用鼻咽癌患者的肿瘤组织生成。研究表明，PDX可以保留鼻咽癌的基因变异和病理特征，因此对于测试潜在治疗的反应很有价值。癌症类器官是一种可以代表癌细胞异质性的肿瘤细胞3D培养物，也是从鼻咽癌组织中培养出来的。然而，所有这些当前的鼻咽癌模型都是从完全转化的鼻咽癌细胞开始的，到目前为止，还没有报道过原代鼻咽癌模型。因此，目前的鼻咽癌模型无法重现鼻咽癌发生的过程，而这对于研究这种恶性肿瘤中与疾病相关的因素的肿瘤发生驱动功能和机制至关重要。

在本研究中，通过全外显子组测序（WES）对EBV+和EBV-人类鼻咽癌样本进行了比较遗传分析，以揭示EBV+和EBV-鼻咽癌的共同和独特特征。从正常的鼻咽上皮开始，生成了具有鼻咽癌相关遗传驱动因素的原发性和原位鼻咽癌模型，这是一种行之有效的策略，已成功应用于肺癌、胃癌、膀胱癌等。利用这些模型，进一步研究了多种重要基因变异的生物学功能，包括Trp53、Cdkn2a和Tgfbr2缺失以及LMP1过表达，这些变异在鼻咽癌发生和发展过程中的作用。因此，该研究工作建立了一个研究鼻咽癌发病机制背后的分子机制的新平台。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403161