Blood：维布妥昔单抗联合达卡巴嗪或O药一线治疗≥60岁不适合化疗cHL的2期研究

维布妥昔单抗联合方案

进展期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）中有20%为≥60岁，其预后劣于较年轻患者。此外研究显示，老年患者因合并症和虚弱问题，仅有25%可接受全程化疗。现有威廉亚洲博彩公司 强调，≥60岁的cHL患者目前尚无治疗标准，因此临床判断很重要，以最大限度降低毒性和最大限度提高疗效。

随着维布妥昔单抗(brentuximab vedotin, BV)和检查点抑制剂进入cHL治疗领域，人们对在老年患者中评估这些药物积极性很高。在能够完成治疗的患者中，BV单药、化疗、BV维持治疗的序贯治疗方案具有良好结局。BV单药和联合达卡巴嗪(DTIC) 或BV联合纳武利尤单抗（O药）也具有较高完全缓解(CR)率。

《Blood》近日一篇文章提供了BV-DTIC联合治疗的长期随访数据，并报告了随后的一项多中心2期研究，该研究在未经治疗的老年cHL患者中评估了BV-纳武利尤单抗联合治疗的安全性和疗效。

研究方法

SGN35-015 (NCT01716806)是一项评估BV单药治疗或联合治疗作为一线治疗的2期、开放标签研究。研究共分为6部分：A部分(BV，HL患者)、B部分(BV-DTIC，HL)、C部分(BV-苯达莫司汀，HL)、D部分(BV-纳武利尤单抗，HL)、E部分(BV，HL，clinicaltrails网站显示A和E给药相同，但入组条件有差异，不做赘述)和F部分(BV，外周T细胞淋巴瘤)。clinicaltrails网站显示研究已完成，但本文仅报告研究B部分和D部分的最终结果。

在B部分和D部分，纳入标准包括年龄≥60岁、经组织学确诊为新诊断cHL、不适合接受初始常规联合化疗或拒绝初始常规联合化疗、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态≤3分(B部分)或≤2分(D部分)。在研究的B部分，患者接受BV (1.8mg/kg)和DTIC (375 mg/m²)治疗，在D部分，患者接受BV (1.8mg/kg)和纳武利尤单抗(3mg/kg)治疗，每个3周/周期的第1天给药，共16个周期。

主要终点为客观缓解率(ORR)，BV-DTIC队列由研究者根据Cheson标准，BV-纳武利尤单抗队列根据Lugano分类和淋巴瘤对免疫调节治疗反应标准(Lymphoma response to Immunomodulatory Therapy Criteria)进行评估。

研究结果

BV-DTIC队列

22例cHL患者接受BV-DTIC治疗。中位年龄为69岁，大多数患者为男性(73%)、III/IV期(73%)和ECOG体能状态评分≤1分(68%)(表1)；7例患者(32%)的ECOG体能状态评分为2分，没有3分。所有患者在基线时均完成了老年综合评估(表2)。73%的患者报告无法执行身体功能任务，50%的患者有≥3种合并症或至少1种显著影响生活质量的合并症，41%的患者完成"起立-行走"测试所需时间超过13.5秒。

在全分析集中(所有接受治疗的患者)，ORR为95%，CR率为64%。未达到中位CR持续时间。中位随访63.6个月时，中位缓解持续时间（mDOR）为46.0个月。中位PFS (mPFS)(图1A)为47.2个月，中位OS (mOS)(图2A)尚未在全分析集中达到。对于12例接受BV-DTIC治疗后未接受任何后续肿瘤相关治疗的患者，5年OS率为90%，首剂治疗后中位随访时间为96.13个月。在第2周期进行PET评估的21例患者中，14例(67%)为PET阴性，7例(33%)为PET阳性。在治疗结束（EOT）时进行评估的6例患者中，3/6例(50%)为PET阴性，3例(50%)为PET阳性；达到CR后不需要PET。

中位BV周期数为12.5个/例，中位DTIC周期数为12.0个/例。3例患者接受>16个周期的BV治疗，但无患者接受>16个周期的DTIC治疗。BV-DTIC治疗患者的中位治疗持续时间为37.6周。在接受BV-DTIC治疗的22例患者中，7例(32%)接受了G-CSF治疗。3例(14%)患者出现中性粒细胞减少。

治疗中出现的不良事件(TEAE)。对于接受BV-DTIC治疗的患者，最常见的TEAE包括周围感觉神经病变(77%)、便秘(45%)、疲劳(45%)和恶心(41%)(表3)。7例患者(32%)发生了导致给药延迟的TEAE。10例(45%)患者发生≥3级TEAE，最常见的≥3级TEAE为周围感觉神经病(27%)和中性粒细胞减少(9%)。18%的患者发生了治疗相关的严重不良事件(TESAE)，最常见的TESAE为艰难梭菌结肠炎、偏瘫、低血压和尿路感染(均为5%)。数据截止时，11例患者(50%)因TEAE(周围感觉神经病变[n=8]、虚弱[n=1]、低血压[n=1]和非心源性胸痛[n=1])停止治疗，共10例(46%)患者接受了研究后治疗。

19例(86%)发生治疗相关PN，27%患者的最大严重程度为3级。PN不良事件完全缓解7例(37%)、改善5例(26%；持续12例(63%)，其中7例(37%)和5例(26%)患者的最大严重程度分别为1或2级。PN事件改善和消退的中位时间分别为16.0周和4.6周。纳入研究的5例患者(23%)在基线时有1级PN，在发生至少1次事件的患者中，至首次发生任何PN的中位时间为12.3周。

BV-纳武利尤单抗队列

21例cHL患者BV-纳武利尤单抗治疗。中位年龄为72岁，大多数患者为男性(71%)、III/IV期(77%)和ECOG体能状态评分≤1分(95%)(表1)，没有ECOG体能状态评分为2分或3分；1例患者(5%)ECOG体能状态缺失。所有患者在基线时均完成了老年综合评估(表4)。43%的患者报告在执行身体功能任务方面受限，38%的患者有≥3种合并症或至少1种显著影响生活质量的合并症，48%的患者完成“起立并行走”测试所需的时间超过13.5秒。

在全分析集中(所有接受治疗的患者)，ORR为86%， CR率为67%。中位CR持续时间尚未达到。中位随访51.6个月时未达到mDOR，未达到mPFS(图1B)和mOS(图2B)。15例接受BV-纳武利尤单抗治疗后未接受任何后续肿瘤相关治疗的患者，5年OS率为78%，首剂治疗后中位随访时间为52.83个月。第2周期评估的2例患者中，PET阳性2例(100%)；第4周期时，19例患者中13例(68%)PET阴性。在EOT评估的7例患者中，6例(86%)为PET阴性；与B部分相似，达到CR后不需要PET。

BV的中位周期数为每例患者10.0个周期，纳武利尤单抗的中位周期数为每例患者10.0个周期。没有患者接受>16个周期的BV治疗，1例患者接受了>16个周期的纳武利尤单抗治疗。BV-纳武利尤单抗治疗患者的中位治疗持续时间为42.9周。在接受BV-纳武利尤单抗治疗的21例患者中，1例(5%)接受了G-CSF治疗。1例(5%)患者出现中性粒细胞减少。

对于接受BV-纳武利尤单抗治疗的患者，最常见的TEAE包括疲劳(76%)、周围感觉神经病变(48%)、便秘(48%)、恶心(48%)和腹泻(48%)(表3)。7例患者(33%)发生导致给药延迟的TEAE。16例(76%)的患者发生了≥3级TEAE，最常见的≥3级TEAE包括脂肪酶增高(24%)、运动性PN(19%)和感觉性PN(19%)。19%发生TESAE，最常见的TESAE为恶心和呕吐(均为14%)。数据截止时，D部分中有5例患者(24%)因TEAE(1例急性肾损伤、1例低钠血症、1例周围运动神经病、1例耶氏肺孢子菌肺炎和1例肺炎)停止治疗。1例TEAE(脓毒症)导致的死亡认为与治疗无关。6例(29%)接受BV-纳武利尤单抗治疗的患者接受了研究后治疗。

在接受BV-纳武利尤单抗治疗的21例患者中，13例(62%)发生治疗相关的PN，38%的患者的最大严重程度分级为3级。4例(31%)周围神经病变AE完全消退，5例(38%)改善；9例(69%)患者持续PN，其中最大严重程度1级2例(15%)、2级6例(46%)、3级1例(8%)。PN事件改善和消退的中位时间分别为13.9周和14.2周。纳入研究的3例患者(14%)在基线时有1级PN，在有至少1起事件的患者中，至首次发生任何PN的中位时间为9.4周。

总结

该非对照2期研究纳入不适合常规化疗的≥60岁cHL患者，接受维布妥昔单抗(brentuximab vedotin, BV；1.8mg/kg)与达卡巴嗪(DTIC；375 mg/m²) (B部分)或纳武利尤单抗(D部分；3 mg/kg)。在B部分和D部分中，分别有50%和38%的患者有≥3种一般合并症或≥1种显著合并症。22例接受BV-DTIC治疗的患者中，客观缓解率95%，完全缓解率64%。中位随访63.6个月，中位缓解持续时间为46.0个月。中位无进展生存期为47.2个月；未达到中位总生存期。在21例接受BV-纳武利尤单抗治疗的患者中，86%达到客观缓解，67%达到CR。中位随访51.6个月，未达到中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期S。BV-DTIC组10例患者(45%)和BV-纳武利尤单抗组16例患者(76%)发生≥3级治疗相关不良事件；感觉性周围神经病(PN)(27%)和中性粒细胞减少(9%)在BV-DTIC中最常见，而脂肪酶升高(24%)、运动性PN(19%)和感觉性PN(19%)在BV-纳武利尤单抗中最常见。

尽管患者中位年龄高，纳入的患者高达88岁，且身体虚弱，但该研究结果证明了BV-DTIC和BV-纳武利尤联合治疗作为一线治疗的安全性和有前景的持久疗效，或可作为不适合初始常规化疗的老年cHL患者的潜在替代方案。

参考文献

Friedberg JW, et al.Brentuximab vedotin with dacarbazine or nivolumab as frontline cHL therapy in older patients ineligible for chemotherapy.Blood . 2023 Nov 9:blood.2022019536. doi: 10.1182/blood.2022019536.