Nature子刊 | 功能性精准医疗在指导复发/难治儿童癌症治疗中的可行性研究

罕见的复发性或难治性儿童肿瘤患者通常治疗选择有限，并且很少有可用的预测性生物标志物能够提供个性化的治疗建议。当标准治疗手段“技穷”时，通过结合患者基因组分析和肿瘤细胞的药物敏感性测试（Drug Sensitivity Testing, DST），功能性精准医疗（Functional Precision Medicine, FPM）有潜力发现更多的治疗选择。FPM的可行性和临床有效性，已在芬兰和奥地利的血液系统癌症成人患者身上开展两项独立研究，通过结合分子图谱以及高通量DST，功能性精准医疗为患者实现了临床获益。

近日，美国联合研究团队在 Nature Medicine 发表了题为 Feasibility of functional precision medicine for guiding treatment of relapsed or refractory pediatric cancers 的文章。通过一项前瞻性单臂观察研究，证明了对患有复发或难治性实体肿瘤和血液肿瘤的儿童和青少年群体，无论肿瘤类型或高危程度，功能性精准医疗（FPM）都可前瞻性地为患癌儿童提供更多临床治疗的可能性，并有效改善治疗结果。

本研究主要目标是确定在可采取临床治疗的时间窗内（4周），将FPM结果提报给由多学科医生组成的“功能性精准医疗肿瘤委员会”（FPMTB，FPM tumor board）并作出治疗决策的可行性。如果至少60%的FPM治疗选择能够提交至FPMTB，研究的主要目标即达到。研究次要目标是对比FPM指导方案、既往治疗方案和医生选择方案（TPC，treatment of physician’s choice）三者的治疗结果。所有患者在入组时都记录了客观缓解和无进展生存期（PFS）情况，以便与研究结果进行比较。

2019年2月21日至2022年12月31日，共入组25名患有复发或难治性实体瘤（n=19，76%）和血液肿瘤（n=6，24%）的儿童和青少年患者，中位年龄10岁。所有患者入组时均已无标准护理方案可选。

入组患者基线特征如下表：

共24例患儿提供了肿瘤组织样本，19例成功完成体外药物敏感性测试（Drug Sensitivity Testing, DST）和基因组分析，并将结果提交至由多学科医生组成的“功能性精准医疗肿瘤委员会”（FPMTB）。在19例接受FPMTB讨论治疗方案的患者中，有3例肿瘤进展过快而无法治疗，2例仅接受了手术，14例接受了（药物）治疗干预。对于14例接受进一步治疗干预的患者，有6例接受了FPM指导下的治疗方案，8例接受了医生选择方案（TPC）。

患者入组情况可参考下图：

FPM的工作流程图示：包括患者入组、样本收集、体外药物敏感性测试（DST）和基因组分析，以及向FPMTB提交报告以供临床决策。各部分的数字代表患者人数。

从治疗时间窗的角度，FPM在临床实践中是可行的。

在本研究中，自收到样本后，血液肿瘤DST结果向FPMTB报告的中位时间为9天（范围5-17天），实体瘤DST结果报告中位时间为10天（范围4-23天）；基因组分析结果报告的中位时间26.5天（范围14-63天）。

因此，快速的周转时间使FPMTB能够先单独使用功能性DST数据，及时讨论每位患者的治疗方案，并在必要和可能的情况下，在基因组学结果可用时对治疗方法进行优化。对于患有侵袭性疾病的儿童和青少年患者，提出治疗建议的速度对于指导治疗决策至关重要。

接受FPM指导的患者实现了治疗结果的改善。

本研究中的所有患者在入组前都至少接受了二线的前期治疗（中位数为三线；范围：2-6），入组时均已无标准护理方案可选。共19例（76%）患者的FPM结果提交至FPMTB，达到了主要研究目标。而在14名进一步接受治疗干预的患者中，有6名患者（43%）随后接受了FPM指导的治疗，8名患者（57%）接受了非指导性的医生选择治疗（TPC）。

值得注意的是，6名FPM指导的患者中有5名（83%）达到了客观缓解（部分缓解或更好），所有FPM指导的患者均实现了疾病进展稳定或更好的最佳总体反应。相比之下，接受TPC治疗的8名患者中只有1名（13%）达到了客观缓解，其中6名（75%）疾病继续进展。因此，与接受TPC治疗的患者群体相比，FPM指导的患者群体在客观缓解率（ORR）上有显著提高（见图a）

更重要的是，FPM指导治疗下患者的无进展生存期（PFS）显著长于接受医生选择方案（见图b）和既往治疗方案（见图c）。

a. 患者接受FPMTB讨论后分配治疗的最佳客观缓解和无进展生存期（PFS)，按FPM指导和医生选择方案（TPC）分组；b. TPC治疗组和FPM指导组PFS对比；c. FPM指导组与患者既往方案PFS对比；d. FPM指导（条形图中为蓝色）、TPC（条形图为黑色）、既往方案（条形图上为橙色）的PFS比较，PFS比率≥1.3×（浅绿色方框）和<1.3×（浅红色方框）；e. FPM指导（左）、TPC治疗（右）与既往方案的PFS差异。

FPM未来的应用广阔。

随着FPM方法在临床实践中越来越多地被采用，预计未来将开发一种将人工智能和机器学习技术纳入FPM的协作工作流程。这种整合的方式将把功能性药物反应数据、分子谱和通路信息结合起来，为提供完善的个性化治疗、提升FPM策略以及识别新的预测性生物标志物打下基础。

延展：整合FPM和解释型人工智能/机器学习，以提升患癌儿童个性化医疗的工作流程。

综上，本研究为功能性精准医疗（FPM）在患复发性或难治性癌症儿童的临床应用提供了积极的证据，FPM具备提供更多治疗选择和实现积极治疗结果的潜力，其价值值得在更大样本量的研究中进一步验证。