盘点：精准医疗助推癌症的治愈

最新一期《福布斯》展望了未来15年影响世界的五大技术——新型计算机架构、基因组学、纳米技术、储能技术以及机器人技术。文章说，随着这些技术相辅相成，共同发展，人类将开始掌控物理世界。其中关于“基因组学”的解释为：2003年人类基因组首次被解码，其相关开支超过30亿美元。到2030年，人类基因组测序技术将日趋完善，成本也将低于100美元。目前，人类已经将基因组学应用于癌症治疗等医疗领域，通过患者的基因构成来治疗乳腺癌等病症。到2030年，基因组学将与免疫疗法相结合，通过激发人类自身免疫来抗击癌症，使得癌症成为可治愈的疾病。

人类基因组测序技术的革新，推动了精准医学时代到来，精准医学使医疗诊断更准确，治疗更有效，更重要的是，利用分子水平的各种组学数据可以帮助人们了解疾病发生的潜在风险，精准医学有可能使当前的医疗体系发生本质性变化，从对疾病的诊断治疗到对正常个体的健康保障，使医疗关口前移。精准医疗时代的到来势必推动着癌症治疗的进步，这里williamhill asia 小编整理了2016年以来关于精准医学和癌症治疗之间的重大新闻及研究进展与各位分享，期待有一天癌症不再是不治之症。

【1】奥巴马提出癌症“登月计划”，继精准医疗后新医学蓝图

美国总统巴拉克·奥巴马并不打算悄悄离去。他在1月12日对国会发表的国情咨文中宣布将发起一项寻找癌症治愈疗法的“登月计划”，由此开启了自己在白宫的最后一年任期。奥巴马在演讲中说，美国副总统乔·拜登去年曾说过，如果发起一个新的“登月计划”，美国将能治愈癌症。

上个月，拜登与国会合作给美国国立卫生研究院提供了过去10多年来最有力的预算支持。奥巴马宣布发起“新的国家努力”，拜登将担任该计划的负责人。

迄今为止，拜登已经承诺将增加可用资源以治疗癌症，并找到适合癌症人群共同工作以及共享信息的方式。其目标是使攻克癌症的进度翻一番，在5年内取得否则将用10年完成的进展。

同时他还指出了他认为亟须解决的问题。只有5%的癌症患者参与了临床试验，他在国情咨文期间发表的一份声明中指出，许多肿瘤学家只能够有限地接触到最新的癌症治疗进展。

纽约市纪念斯隆凯特林癌症中心癌症研究人员、美国癌症研究协会会长Jose Baselga指出，癌症治疗的最新进展——包括利用免疫系统和靶向特殊肿瘤基因突变的治疗——将癌症研究带到了一个历史转折点。（文章详见——奥巴马提出癌症“登月计划”，继精准医疗后新医学蓝图）

【2】ASCO-GU 2016：复旦肿瘤基因预测模型助力肾癌精准医疗

肾癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，随着体检的普及发病率显著升高。肿瘤分期、定位和级别是决定最佳治疗方案的重要考量因素，肿瘤分期和定位可以通过影像学检查测量大小获得较为准确的数据，然而肾癌的级别判断却存在种种困难：肿瘤本身存在异质性、需要诊断经验丰富的病理科医生、穿刺组织往往较少。

针对这一难题，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科叶定伟教授团队历时两年开发了可以区分高级别肾透明细胞癌的基因模型。模型的建立步骤简述如下：首先利用癌症基因组计划（TCGA）的公共平台RNA测序数据分析建模，再用复旦大学附属肿瘤医院数百例手术样本对初步模型加以校正。最后将得到的8个基因组成的模型在近百例体外穿刺样本中进行验证。

结果显示，该模型预测高级别肾透明细胞癌的准确率高达82%，比传统标准提高15%。该结果提示，复旦肿瘤基因模型可以更好地对肾癌级别进行判别，辅助医生为合适的患者选择恰当的治疗，因此，该研究得到了ASCO GU会议的认可。

该模型建立的出发点和落脚点均是围绕如何制定更好的临床决策来进行的。而最佳的临床决策是二十世纪末期循证医学的核心问题，也是当前精准医学的首要目标。随着二代测序的进步和生物信息学的发展，分子病理诊断在临床工作中越来越受到重视。分子病理诊断不但可以为常规病理诊断提供更多的信息，而且常成为制定治疗方案时重要的参考依据。（文章详见——ASCO-GU 2016：复旦肿瘤基因预测模型助力肾癌精准医疗）



【3】肝癌肝内转移的异质性和遗传学机制被揭示，对精准治疗提出很大挑战

2016年1月2日，北京大学生命科学学院胃肠病学和肝病学领域国际顶级学术期刊Gastroenterology以长文在线发表了生物动态光学成像中心白凡课题组与天津肿瘤医院张宁团队合作的研究结果。研究人员通过高通量测序手段，深入研究肝癌病人肝内多种类型转移病灶的基因组信息，系统地分析了肝癌病人的肿瘤异质性，刻画了不同病灶之间的克隆进化关系，其结果为肝癌的临床诊断、预后和治疗提供了重要的信息。

此项研究中，研究人员收集10例HBV感染的肝癌病人的43个肿瘤病灶进行基因组研究。经过外显子测序和低深度的全基因组测序，研究人员分析了这些病灶的体细胞突变、HBV插入位点、拷贝数变化等各种基因组变异情况。在同一个病人内部，所有病灶共享的基因突变比例从8%到97%不等，反映出病人不同程度的肿瘤内部异质性。由此提示williamhill asia ，在一些病人中，单个病灶的测序结果不能完全反映病人肿瘤的基因组特性，这种异质性对肝癌病人的精准治疗提出了很大的挑战。

通过比较病人内部不同病灶的基因组信息，研究人员构建了这些病灶的进化树。研究人员发现，这些进化树的结构揭示出肝癌不同病灶存在明显的分支进化过程。特别是肝内转移和癌栓仅同其对应原位病灶共享一部分基因突变，但是所有卫星病灶和其对应原位病灶都共享约90%的基因突变。这个结果暗示肝内转移和癌栓转移都可能在肿瘤进展早期发生，而卫星病灶则发生于肝癌进展晚期。（文章详见——Gastroenterology：肝癌肝内转移的异质性和遗传学机制被揭示，对精准治疗提出很大挑战）

【4】FDA批准辉瑞抗癌药Xalkori治疗ROS1阳性非小细胞肺癌

美国制药巨头辉瑞（Pfizer）研发的口服靶向抗癌药Xalkori（crizotinib）近几个月来在欧美监管方面喜讯不断。去年底，Xalkori一线治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）获欧盟批准。而就在最近，Xalkori也喜获美国FDA批准用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。在此之前，Xalkori在美国适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性NSCLC的治疗。

此次批准，是基于一项多中心单组I期研究（Study 1001）的积极数据。该研究在53例证实为ROS1重排的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，调查了Xalkori的治疗潜力。研究中对患者采用标准方案的口服剂量Xalkori（250mg，2次/天）治疗，评估药物的安全性、药代动力学和治疗应答，同时利用第二代测序技术及RT-PCR确定ROS1融合伴侣基因。

来自50例患者的数据显示，客观缓解率（ORR）为72%（95%CI:58-84%），3例完全缓解，33例部分缓解，中位缓解持续时间17.6个月，中位无进展生存期19.2个月。在所检测的30例肿瘤标本中，研究人员发现了7个ROS1的融合伴侣：5个已知，2个为新发现。ROS1重排类型与Xalkori临床应答之间未观察到相关性，Xalkori安全性与ALK重排NSCLC患者中相似。

该研究表明，Xalkori对于ROS1重排的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）具有显著的抗肿瘤作用。ROS1重排为Xalkori提供了第二个有效治疗的患者亚群。Xalkori在该患者群体中的临床开发，是辉瑞致力于通过生物标志物（ROS1重排）识别患者进而开展精准医疗的一个典范。（文章详见——生物标志物驱动精准医疗的又一典范：FDA批准辉瑞抗癌药Xalkori治疗ROS1阳性非小细胞肺癌）



【5】建立药物-基因突变组合拳 为癌症精准治疗开路

科学家们一直在努力寻找癌基因突变进而以其为靶点开发精准治疗药物和治疗策略，最近来自加州大学圣地亚哥分校医学院和莫里斯癌症中心的研究人员不仅发现了癌基因突变，同时还找到了能够特异性靶向突变基因的治疗药物，通过建立癌基因突变和靶向药物的组合实现了对癌细胞的精准杀伤，同时不会损伤健康细胞。在该项研究中研究人员共发现了172个新组合，为癌症精准治疗提供了重要基础。

大多数癌症携带的基因突变至少完成两项任务中的一项：促进细胞生长或者阻止细胞死亡。抑制细胞生长是许多治疗方法的开发方向。但是想要重新恢复抑癌基因触发异常细胞死亡的功能相对更加困难。除了直接靶向抑癌基因，研究人员在研究中采用了新的方法，他们想要找到抑癌基因与另外一个基因之间的相互作用，通过同时干扰互作基因达到特异性杀死癌细胞的目的。

研究人员首先以酵母为模型，简单快速地筛选出169000种基因互作，这些基因对应着人类的抑癌基因和能够被药物靶向抑制的互作基因，随后又从中找出几千种对酵母细胞最为致命的组合。

之后研究人员确定了21种药物，这些药物的靶点参与的细胞致死性基因互作数目最多，他们在人类癌细胞中将每一种药物与不同的抑癌基因突变形成组合，从中筛选有效的药物-基因突变组合。最终研究人员确定了172种药物-基因突变组合能够成功杀死酵母细胞和人类癌细胞。这些组合当中有158种是之前从未发现过的。（文章详见——Mol Cell：建立药物-基因突变组合拳 为癌症精准治疗开路）

【6】肺癌新亚型的发现有助开发精准治疗新方法

肺癌是导致癌症死亡的最常见癌症类型，占所有肿瘤相关死亡的大约三分之一。其中腺癌（一种非小细胞肺癌）占所有诊断肺癌的大约40%，但是目前治疗这种癌症的有效方法仍然很少。最近哈佛医学院的研究人员发现了一种人类肺腺癌的新亚型。这项研究有助于确定哪些肺癌高风险病人可能适于选用新的治疗方法来抑制疾病进展。

通过一系列体外实验研究人员证明C/EBPa确实是一种肿瘤抑制因子，它能够限制另一种触发和维持肿瘤生长的分子的表达。这种叫做BMI1的癌蛋白已经被发现参与结肠癌，白血病以及乳腺癌和胃癌等多种癌症的发生发展。

研究人员在一个人类腺癌细胞系中过表达了C/EBPa，发现BMI1的表达出现显著下降，他们又对261名非小细胞肺癌病人的组织样本进行了分析，也发现C/EBPa表达水平较低的组织样本中有超过80%为BMI1表达阳性。除此之外，C/EBPa不表达或表达水平很低并且BMI1表达水平相对较低的病人更易存活，研究人员认为该现象有重要的诊断价值。

研究人员还在C/EBPa缺失的小鼠模型上对上述结果进行了验证，并且他们发现在体内抑制BMI1的表达能够完全抑制肿瘤形成，阻止肿瘤生长。

该研究表明缺少C/EBPa表达的肺癌病人或可受益于抑制BMI1表达的治疗方法。因此找到能够调节BMI1表达的调控因子将有重要的临床意义。（文章详见——Science子刊发现肺癌新亚型 有助开发精准治疗新方法）



【7】组学“全景”分析推动前列腺癌精准治疗

最近来自美国UCLA的癌症研究人员开发了一组复杂的分析工具对患有转移性前列腺癌的病例进行分析，绘制了帮助前列腺癌细胞增殖和抵抗治疗的复杂基因和蛋白质网络的详细图谱。研究人员还开发了一种计算方法来分析病人个体化数据帮助每位病人选择最有效的治疗药物。

研究人员首先对活检获得的转移性前列腺癌病人的组织样本进行了一系列复杂分析，并且对每个病人癌细胞的描述达到了前所未有的详细程度。随后研究人员又利用一种新的计算分析方法对获得的数据集进行分析，获得了对应每个病人癌细胞的个体化信号通路图表，该研究成果为转移性前列腺癌治疗提示了潜在的治疗靶标。

研究人员在前列腺癌细胞和组织中对癌细胞的蛋白质磷酸化进行了全面解读。利用计算分析整合了磷酸化蛋白质组学数据和基因组以及基因表达数据，提供了一个关于晚期前列腺癌的激活型信号途径的全景图谱。

这项新研究还揭示了抗雄激素治疗抵抗背后的一些机制。据研究人员介绍在许多病例中单个突变会导致雄激素受体蛋白发生改变。在其他病例中，即使雄激素受体已经被阻断仍会有替代激酶信号途径让癌细胞继续保持生长。对每个病人进行分析可以为临床治疗提供相关信息，帮助病人选择最为有效的治疗药物。（文章详见——Cell:组学“全景”分析推动前列腺癌精准治疗）

【8】CSCO 2016：精准医学时代的乳腺癌研究

2016年9月22日-24日，第19届全国临床肿瘤学大会暨2016年CSCO学术年会在福建厦门国际会议中心举行。9月23日，上海复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌研究所邵志敏教授作了题为《精准医学时代的乳腺癌研究》的精彩报告，阐述针对不同类型的乳腺癌，在精准医学时代下如何进一步提高疗效做了详细的介绍。

乳腺癌精准医学的国外经验为国内精准医学的发展提供借鉴， 以TCGA为例，在前驱期针对胶质细胞癌及软巢癌，其建立了良好的科学合作模式，发展了有效可行的执行方案，实施数据公开及共享模式。在2010-2014年发展期间，增加了25-35种肿瘤类型，增强了样本收集及处理质控，建立基因数据分析中心，发表系列标志性论文，完成10000例样本测，并于2015-2016完成罕见肿瘤项目的分析。

邵教授指出，“分类而治”极大地改善了乳腺癌患者的预后，那么，在精准医学时代如何进一步提高乳腺癌治疗的疗效呢？

乳腺癌分型而治的基础是基于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及HER2的IHC结果分型，分为4大型，分别是TNBC、HER2+、LuminalB、LuminalA。

最后邵教授针对精准医学时代下三阴性乳腺癌、HER2+乳腺癌、腔面型乳腺癌三类乳腺癌的精准治疗做出了概括。（文章详见——CSCO 2016：精准医学时代的乳腺癌研究）

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