Adv Sci：山东第一医科大学王允山/山东大学魏光伟合作揭示了乳酰组在肠胃道癌症中的调控机制

赖氨酸乳酸化（Kla）在许多生理过程中起着至关重要的作用。然而，Kla在胃肠道（GI）肿瘤中的癌症特异性调节需要系统的阐明。

2024年7月17日，山东第一医科大学王允山及山东大学魏光伟共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Integrated Lactylome Characterization Reveals the Molecular Dynamics of Protein Regulation in Gastrointestinal Cancers”的研究论文，该研究对40例胃肠道癌患者的癌变和邻近组织进行了全球乳酸酶谱分析，确定了11698个Kla位点。

乳酰组整合揭示了Kla影响标志性癌症过程的蛋白质，包括表观遗传重新布线、代谢扰动和基因组不稳定。此外，该研究揭示了Kla改变的泛癌症模式，其中37个Kla位点在所有四种GI癌症中一致上调，并参与基因调控。进一步证实，CBX3在K10位点的乙酰化介导了CBX3与表观遗传标记H3K9me3的相互作用，促进了GI癌症的进展。总的来说，这项研究为了解胃肠道癌症中的乳糖酶景观提供了宝贵的资源，这可能为这些毁灭性疾病的药物发现提供新的途径。

胃肠道（GI）癌症是一组异质性恶性肿瘤，占癌症发病率的26%以上，占所有癌症相关死亡率的35%。最近对个体人类胃肠道癌症的蛋白质基因组学研究揭示了肿瘤进展的广泛分子机制。然而，针对胃肠道肿瘤的有限靶向治疗强调了迫切需要开发有效的分子靶点来诊断和治疗这种疾病。

代谢重编程是癌症的一个标志，肿瘤细胞主要依靠糖酵解提供能量和代谢中间体来支持肿瘤生长。乳酸是在有氧糖酵解过程中产生的，在肿瘤细胞中积累过多。随着高分辨率液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的发展，以中间代谢物为底物的各种酰化修饰已被鉴定出来。2019年，组蛋白中乳酸源性赖氨酸乳酸化（Kla）被确定为一种新型的翻译后修饰（PTMs）。越来越多的证据表明，蛋白质乳酸化参与多种生物过程，如肿瘤增殖、神经系统调节和代谢调节。鉴于癌细胞中糖酵解和乳酸过量产生的增强，乳酸化的发现为研究乳酸在癌症进展中的重要机制提供了新的视角。

广泛的赖氨酸乳酰化修饰映射到胃肠道癌蛋白质组（图源自Advanced Science ）

在这里，采用了一种工作流程，在前瞻性收集的胃肠道癌症队列中，包括肝癌、胰腺癌、结直肠癌和胃癌样本，在蛋白质组学尺度上系统地鉴定了患者恶性和邻近组织中的所有Kla修饰。在3156个关键蛋白上鉴定了超过11000个Kla位点，并阐明了不同胃肠道肿瘤中乳酸化修饰的分子特征。综合乳酰体分析进一步揭示了GI癌症中关键功能通路的连接和改变受到Kla修饰失调的影响，包括染色体盒3（CBX3），它是异染色质蛋白家族的一员，在基因转录调控中起着至关重要的作用。值得注意的是，CBX3赖氨酸10的乳酸化（CBX3 K10la）在胃肠道肿瘤中被证实显著上调，功能分析显示CBX3 K10la在调节基因表达和胃肠道肿瘤恶性过程中发挥重要作用。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400227