Acta Neuropathologica: TTN相关先天性肌病中的错义变异
2021-01-24 网络 网络
巨大的肌肉蛋白titin指导数百种其他肌节蛋白的精确亚肌节位置，在心脏和骨骼肌中充当横纹肌肌节的基本结构整合者。
巨大的肌肉蛋白titin指导数百种其他肌节蛋白的精确亚肌节位置，在心脏和骨骼肌中充当横纹肌肌节的基本结构整合者。Titin是一种长度超过1µm、分子量超过3 MDa的蛋白质，由TTN基因编码，TTN基因将300 kb基因中364个外显子的约100 kb转录物组合在一起。该蛋白包含132个纤维连接蛋白-3（Fn3）结构域、一个激酶结构域和多达169个免疫球蛋白（Ig）结构域以及非结构区域。
最近研究表明，TTN突变已成为显性和隐性遗传性肌病的主要病因，其范围广泛且仍在扩大，主要包括胫骨肌营养不良（TMD）、肢带肌营养不良2 J（LGMD2J）、遗传性肌病伴早期呼吸衰竭（HMERF），Salih肌病、中枢透明肌病（CNM）、心脏病核心肌病等等。由TTN编码的肌节蛋白titin的突变正在成为肌病的常见病因。然而，由于与其他肌病的临床病理重叠以及对照人群中TTN变异的流行，TTN相关肌病的诊断通常并不简单。本研究提出了一个通过结合临床病理、遗传和生物物理学的方法来诊断TTN相关肌病和确定TTN错义变异的致病性。
这项研究共纳入来自23个家庭的30名患有原发性TTN相关先天性肌病(CM)和两个截短变体，或一个截短和一个错义TTN变体，或一个TTN错义变体纯合子的患者。其中19名为男性，11名为女性。27名患者仍然活着，3名患者已经死亡（10周、3个月和54岁）。最后一次随访(或死亡)的年龄范围为10至71岁(中位数为19岁)。14例患者有神经肌肉疾病家族史，11例患者有一级亲属心脏病家族史，包括确诊的心脏病和/或不明原因的猝死。没有患者父母有骨骼肌病。
研究发现，TTN相关肌病与其他肌病有相当程度的重叠，但强烈提示某些临床病理特征的组合。典型的表现是出生时临床的特点是虚弱、挛缩、脊柱侧凸和呼吸症状的不同进展，但眼外肌保留。心脏受累取决于不同的位置。生物物理分析表明，与CMs相关的错义突变具有很强的不稳定性，当在截短背景或纯合性中表达时会发挥作用。
Rees, M., Nikoopour, R., Fukuzawa, A. et al. Making sense of missense variants in TTN-related congenital myopathies. Acta Neuropathol (2021). https://doi.org/10.1007/s00401-020-02257-0
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