钱朝南教授组稿｜朱伶群：全骨髓照射TMI为何能取代传统全身放疗

编者按：全骨髓照射（Total marrow irradiation，TMI）和全骨髓及淋巴引流区照射(Total marrow and lymphoid irradiation, TMLI)被定义为高适形性保护危及器官的全身放疗。照射部位：全骨髓+/-淋巴结和脾脏，保护脑、肺、心脏、肝、肾、口腔、胃肠道等关键器官，可替代传统的全身放疗(Total body irradiation，TBI)用于血液系统疾病的造血干细胞移植预处理，提高移植成功率，减轻各器官放疗近期及远期反应。

本期「专家组稿」由广州泰和肿瘤医院钱朝南教授担任执行主编，与广州泰和肿瘤医院朱伶群医生、袁太泽医生共同分享《全骨髓照射TMI为何能取代传统全身放疗》，为医者和患者提供更多参考。

传统全身放疗技术的局限性

全身照射(Total body irradiation，TBI)是血液系统疾病患者及部分儿童实体瘤患者进行造血干细胞移植前预处理方案的重要组成部分。1958年，骨髓移植前的全身放疗被爱德华·唐纳·托马斯(Edward Donnall Thomas)等引入临床。与化疗不同，放疗不依赖于血液供应，也不受患者药物吸收、代谢、生物分布或血液动力学变化的影响，可以到达血脑、血睾屏障的部位，达到杀灭骨髓、淋巴结和循环血液中恶性细胞的目的。此外，全身照射还是一种有效的免疫抑制手段，防止供体造血细胞的排斥反应。国内外大量研究报道表明，与单纯大剂量化疗相比，加入TBI技术的骨髓清除方案，可使患者获得更好的移植成功率及预后。

然而，全身放疗带来的急慢性放疗毒性会增加器官损伤的风险，包括肺、心脏、肾脏、内分泌和眼科等的损伤。特别是儿童患者，全身放疗可能造成生长障碍、神经认知能力下降、长期内分泌毒性和继发性恶性肿瘤等的晚期毒性反应，成为大家权衡是否保留放疗的主要问题。一方面，血液内科医生在积极寻找减少放疗的办法。另一方面，放疗科医生也在通过技术优化和新方法减少全身器官的照射，降低放疗副作用。选择性地照射骨髓、淋巴结和循环血液重新定义了造血干细胞移植HSCT前放射治疗的应用，并可能扩大放疗的作用，这种靶向照射通常被称为全骨髓照射TMI和全骨髓连同淋巴引流区的照射TMLI。

TMI技术的特点及放疗技术的发展应用

全骨髓照射TMI和全骨髓及淋巴引流区照射TMLI被定义为高适形性保护危及器官的全身放疗。照射部位包括全骨髓+/-淋巴结和脾脏，保护脑、肺、心脏、肝、肾、口腔、胃肠道和其他关键器官，可替代传统的TBI用于血液系统疾病的造血干细胞移植HCT前预处理。

随着放疗技术的发展，适形调强技术IMRT及VMAT等技术的应用，可实现照射野内的剂量强度调节，这一技术不仅能使靶区内实现不同剂量的照射，提高靶区的局部控制率，而且可以大限度地减少周围正常组织的剂量，降低正常组织并发症的几率，减少治疗后的副作用。

不同放疗技术实施全身放疗TBI的剂量覆盖（下图）

A.2D技术; B.IMRT技术; C.VMAT技术（图片来源：https://doi: 10.3389/fped.2021.774348）

自2005年以来，临床上开始使用适形调强IMRT技术进行全骨髓和淋巴引流区的照射。实现了骨髓(全骨髓照射)或骨髓加淋巴系统(全骨髓和淋巴引流区)的完全覆盖，并可增加靶器官的照射范围及剂量，同时也保护了附近的正常组织。最初在TOMO系统采用IMRT技术实施TMI与传统的TBI相比，可将关键正常组织的剂量减少约35-70%，同时实现良好的靶区覆盖率。随后TMI技术也逐渐推广于直线加速器。

2011年VMAT(容积调强技术)开始用于TMI，研究发现，基于VMAT技术的全骨髓照射不仅可以提供足够的靶覆盖，与IMRT获得的剂量减少相似，同时可大大减少治疗的时间，即从静态IMRT的45-50分钟减少到13-18分钟。大量研究表明，在急性淋巴细胞白血病中，使用TMI/TMLI在移植成功率方面与传统的TBI治疗并没有任何区别，可明显改善难治性或复发患者的预后。此外，还可根据临床需要，在常规剂量的基础上增加至15-20Gy左右，改善晚期难治性或复发疾病患者的疾病控制率，其放疗毒性在可接受范围。

TMI和TMLI的剂量分布图（下图）

左（全骨髓）；中（全骨髓，淋巴结和脾脏）；右（全骨髓, 淋巴结, 脾脏, 肝脏和大脑）

TMI技术的临床获益--减少正常组织剂量，降低近期及远期毒性

据统计，TMI技术相对于传统TBI技术大约可减少30-70%左右正常组织的照射剂量。Köksal M等人在35例行HCST的患者中分别采用TMI计划与TBI计划进行了剂量学比较，结果表明TMI技术显著降低了肺、肾、肝、脾和靶区外身体的平均、最小和最大照射剂量。特别是肝脏和脾脏的平均剂量减少了49%，肾脏的平均剂量减少了55-59%。此外，TMI计划相对于TBI计划预计治疗的时间更短。

Shinde A等报道了142例接受造血干细胞移植的原发性多发性骨髓瘤或急性白血病患者，在接受TMI或TMLI照射后的长期毒性。中位放疗剂量为14 Gy(范围10-19Gy)，随访内容包括肺功能检查、血清肌酐、肾小球滤过率、甲状腺检查和眼科检查，随访时间为TMI后100天、6个月和每年进行1次。监测了HSCT后长达8年的甲状腺、肾脏、肺和眼科毒性状态。结果表明，放射性肺炎粗发生率为1例(<1%)，平均肺剂量低于8 Gy者，预测2年后肺部感染和肺炎的综合发病率较剂量超过8Gy者显著降低约11%。未发现辐射引起的肾毒性。有8例(6%)发生甲状腺功能减退，10例(7%)发生白内障。与以往报道的常规全身照射相比，明显降低了放疗毒性。此外，与6cGy-30cGy/min或更低速度的常规全身照射相比，TMI剂量率(≥2 Gy/min)仍有较低的晚期毒性发生率，提示剂量率效应可通过减少危险器官的剂量和照射范围而减弱。

器官保留是否会增加TMI和TMLI后的复发率？

大约5%至20%全身照射(TBI)预处理后的造血细胞移植(HCT)患者可发生髓外(EM)复发。TMI或TMLI可使多个器官平均照射剂量降低，那么这些未经照射区域的白血病细胞是否得以保留，而存在潜在更高的复发风险呢？为了评估这种可能性，Kim等监测了101例TMI作为预处理方案的同种异体造血干细胞移植患者的髓外复发，中位随访13个月，13例患者在19个部位出现髓外复发，EM复发率为12.9%。复发部位与剂量无关，9例复发发生在靶区(≥12 Gy)， 5例复发发生在10.1 ~ 11.4 Gy, 5例复发发生在3.6 ~ 9.1 Gy。髓外复发的风险与标准全身照射相似，提示TMI并没有增加靶区外复发的风险。

TMI技术在临床上的挑战

虽然TMI作为精准的移植前预处理放疗技术，在保证移植成功率的基础上，可大大减少放疗的近期及远期反应，但对于临床实践来说仍然是一个挑战。由于全骨髓/全骨髓+淋巴系统靶区范围大，医师需要花较长的时间进行勾画，一般情况下，手动勾画靶区和正常组织的轮廓需要12-16小时。而且TMI计划复杂，运行时间长，物理师需要反复优化和调试才能得到适当的剂量分布。同时，治疗师需要精准摆位，做好每一各环节才能实现TMI的精准照射。随着AI技术的发展，自动勾画技术的应用，可大大减少勾画时间，减少时间成本。

GCCC采用VMAT技术实施全骨髓照射（TMI）治疗流程（下图）

全身放疗已广泛应用于临床作为移植前的重要预处理方案之一，广州泰和肿瘤医院副院长傅深教授和医院首席物理师李左锋教授联合多个肿瘤中心的专家，共同起草了《全身照射技术实践威廉亚洲博彩公司 (NCC/T-RT011-2023)》，该威廉亚洲博彩公司 于 2023 年由国家癌症中心的颁布，对全身放疗的技术设备、放疗流程及质控标准提供了指导意见，已成为 TMI / TMLI 技术的重要的参考。自2022年5月我院开展该技术以来，已完成200余例的TBI全身放疗（含TMI），获得了较高的移植成功率，放疗后近期反应主要为1-2级轻度，对症治疗可迅速缓解，远期反应有待继续观察。其中，采用VMAT技术实施TMI治疗的患儿，可减少30%-80%正常组织的照射剂量，顺利完成了移植，无明显近期放疗反应，其远期副作用及复发率有待后续进一步监测。虽然TMI技术复杂，但其对正常器官的保护毋庸置疑，可作为未来替代全身放疗的重要技术。

参考文献：

1. Ulrich Quast. Whole body radiotherapy: A TBI-guideline.J Med Phys. 2006 ;31(1):5-12.

2. Köksal M, et al. Total marrow irradiation versus total body irradiation using intensity-modulated helical tomotherapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2023 ; 149 (9) :5965-5973.

3. Wong JYC, et al. Total marrow and total lymphoid irradiation in bone marrow transplantation for acute leukaemia. Lancet Oncol. 2020; 21(10): e477-e487.

4. Jeffrey Y C Wong, et al. Total Body Irradiation: Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2018 ; 101(3): 521-529.

5. Bianca A W Hoeben et al. Total Body Irradiation in Haematopoietic Stem Cell Transplantation for Paediatric Acute Lymphoblastic Leukaemia: Review of the Literature and Future Directions. Front Pediatr. 2021; 9: 774348.

6. Shinde A, et al. Radiation related toxicities using organ sparing total marrow irradiation transplant conditioning regimens. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2019; 105: 1025–1033.

7. 傅深,李左锋等，全身照射技术实践威廉亚洲博彩公司 (NCC/T-RT011-2023)