Seminars in Cancer Biology：饮食重塑肠道微生物功能，降低结肠癌发生风险
2017-12-01 月下荷花 肿瘤威廉亚洲官网
饮食在人类健康与代谢中具有重要作用，研究证实饮食对肠道微生物构成和代谢有重大影响，水果、蔬菜和全谷物食物的摄入能减少结直肠癌风险。美国的Seidela教授在Seminars in Cancer Biology杂志上发文，详细介绍了微生物对宿主结直肠癌发生发展的影响，饮食中的活性物质如何通过微生物影响结直肠癌的发生，并提出了许多急待解决的问题及意义。
饮食在人类健康与代谢中具有重要作用，研究证实饮食对肠道微生物构成和代谢有重大影响，水果、蔬菜和全谷物食物的摄入能减少结直肠癌风险。美国的Seidela教授在Seminars in Cancer Biology杂志上发文，详细介绍了微生物对宿主结直肠癌发生发展的影响，饮食中的活性物质如何通过微生物影响结直肠癌的发生，并提出了许多急待解决的问题及意义。
结肠散发癌症发生需要三个步骤，包括启动、促进和进展，肿瘤形成后突变状况非常复杂，很难靶向治疗，因此在启动和促进两个步骤抑制癌症发生就显得非常重要。
肠道微生物群具有多种生理功能，包括调节肠道动力、肠腔ph值、刺激免疫反应和对未消化食物代谢，微生物群紊乱与肥胖、癌症以及结肠炎症发生均有关联。结肠上皮细胞与肠腔内细菌具有共生关系，微生物宏基因组是宿主代谢功能的补充。很多生物学刺激都可导致炎症发生，与散发结直肠癌（CRC）和肠炎相关结肠癌（CAC）有关。
宿主与微生物关系的改变与结肠癌发生有关
1.上皮紊乱及结果
结肠细胞的主要功能是吸收营养、分泌粘蛋白和内分泌功能，结肠陷窝干细胞Lgr5+对维持肠道屏障功能和损伤后肠道上皮功能的恢复非常重要。结肠干细胞是癌症启动的靶细胞，基因突变累积是肿瘤发生的最早步骤，Wnt信号途径突变最多，Lgr5+细胞的Wnt途径突变时发生肿瘤能力高于其它肠道细胞；已发生突变的细胞可去分化转化为干细胞，而且肠道干细胞具有不同阶层，对营养、炎症和生理压力信号等外界因素反应不同。
癌症启动细胞的扩增能力并不能很好的预测肿瘤形成能力，与分化和凋亡有关的标志才能更好的预测肿瘤形成，结肠癌凋亡的内源性途径经常发生异常调节， p53突变、bcl-2启动子去甲基化与DNA修复基因过甲基化都与此有关。通过饮食生物活性物质靶向结肠细胞的表观基因组、修复异常凋亡调节是很有前景的治疗策略，它可能重新编程与结肠癌发生有关的表观异常改变。
研究显示正常健康人的升结肠和降结肠基因表达差别超过1000种以上，主要累及EGF、TNFβ、Wnt、Ras、胰岛素和整合素功能途径，甲基化与近端和远端基因表达不同有关；近端和远端结肠癌对肿瘤转化因素的易感性也不相同，如KRAS突变、BRAF突变和微卫星不稳定性（MSI）。
炎症是促进CRC发生的重要因素，慢性炎症能导致关键调节基因的不稳定性和突变，驱动癌症发生。研究显示干细胞p53基因缺失只有与慢性炎症和DNA损害同时存在才与肿瘤形成有关，而炎症可以通过影响表观遗传学导致癌症发生。因此通过饮食治疗调整炎症及炎症产生的活性氧（ROS），可能会减少肿瘤发生风险。
2.微生物组学与代谢组学的变化在肿瘤发生中的作用
微生物影响CRC发生风险的机制研究比较有限，现有观察结果提示微生物水平的持续慢性炎症与肿瘤发生有关，不过通过TLR和NLR活化内源性免疫系统又能增加抗肿瘤活性，总之CRC发生过程中的微生物是一把双刃剑，与内源性免疫系统反应活化程度和机制有关。
因为炎症能够驱动CRC发生，因此大量研究尝试明确微生物对炎症状态的影响。炎症性肠病（IBD）发生CRC风险增加，患者肠道微生物种类多样性明显少于正常健康人群；另一方面放射性因素也会影响肠道微生物，因此微生物生态失调可能是结肠疾病的驱动因素或结果。
结直肠癌患者粪便微生物的构成与正常健康人明显不同，包含更多的肠球菌、埃希氏菌、克雷白杆菌、链球菌和消化链球菌，而罗斯氏菌和产丁酸的毛螺菌明显减少。即便单一个体内正常组织和病变组织的菌群构成也有差别，肿瘤组织处的微生物多样性明显低于正常组织，肿瘤病变处乳酸杆菌含量丰富，而柔嫩梭菌减少。此外与代谢性疾病有关的细菌在CRC患者中也会增高。这些结果提示特定类型细菌在某些特定微环境中更具竞争性，对揭示微生物影响疾病进展的机制具有一定作用。
代谢组学分析能够更好的研究肠道微生物和宿主细胞代谢变化，鉴定CRC的代谢标志物。要明确何种微生物构成能抑制CRC发生，首先要了解哪些微生物能诱导宿主细胞发生癌症，有些细菌通过产生毒素损害DNA直接诱导癌症发生，如大肠杆菌的聚酮肽基因毒素、脆弱类杆菌毒素和沙门氏菌蛋白AvrA；细菌还可通过免疫系统间接诱导癌症，如诱导巨噬细胞产生结肠癌相关炎症标志COX-2，诱导巨噬细胞极化，通过4-HNE介导突变、双链断裂和纺垂体功能异常，导致染色体不稳定性（CIN）。总之肠道细菌通过直接和间接作用启动并促进CRC发生。
饮食与结肠肿瘤的发生
1.概述
很多饮食衍生的生物活性物质能抑制癌症发生，饮食中的生物活性物质通过多种途径直接或间接影响肿瘤发生。包括多酚在内的研究最多的生物活性物质，其主要功能是抗氧化作用；肠道微生物能影响生物活性物质的结构和功能，大量研究显示很多饮食生物活性物质诱导的生物学反应是源于微生物代谢后的衍生物，而不是天然化合物本身。大量研究表明在细胞转化早期，暴露于生物活性物质能最大程度抑制癌症发生，因为此时多数变化属于表观遗传学改变。
2.纤维和益生元
不可消化碳水化合物到达大肠后，由肠道细菌代谢，许多细菌对碳水化合物的代谢优先于蛋白。糖酵解主要发生在回肠和近端结肠，此处是短链脂肪酸（SCFA）产生的主要场所。燕麦麸、果胶和瓜尔豆最易酵解，纤维素和麦麸不易酵解，酵解产生的醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐是最常见的SCFA，浓度由近端到远端结肠明显下降。上述纤维摄入的获益很明确，易酵解纤维具有亲水膨胀活性，能稀释致癌物及其它潜在促瘤物质，而且粪便膨胀后更易通过肠道减少毒物暴露时间，增加远端结肠丁酸盐浓度。动物研究显示食用麦麸能降低肿瘤发生，因为麦麸能降低体重、使肠道SCFA处于正常水平和增加粪便量。
如果饮食纤维和不可消化碳水化合物的摄入有限，远端结肠微生物就需通过蛋白酵解满足能量需求，产生SCFA同时也会产生很多毒性代谢物，而且高蛋白饮食还会影响丁酸盐的利用。丁酸盐是四碳SCFA，是结肠细胞的优势能量底物，它能抑制炎症和癌症发生、减少氧化应激、促进结肠屏障功能、通过调整表观遗传学影响基因表达、增强凋亡并减少细胞增殖。
研究表明SCFA能够影响免疫功能，促进抗体产生，预防病原体感染，也能促进T细胞分化，总之丁酸盐对结肠上皮具有多种作用。当然也有证据显示丁酸盐可能会促进结肠肿瘤发生，因此微生物代谢产物，如SCFA，对结肠癌发生风险的影响是复杂的，并与作用环境有关，需要更多研究明确。
3.脂类
n-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是研究最多的化学预防物，其作用包括免疫调节、凋亡调节和表现基因组调节。n-3PUFA与膳食纤维联合可增加肠道丁酸盐浓度，对整个基因组、DNA甲基化和组蛋白乙酰化均有良性作用，DHA和丁酸盐通过对凋亡基因启动子的去甲基化诱导凋亡，近期研究显示鱼油对诱导DNA损伤结肠干细胞凋亡非常有效，大型队列研究显示素食较非素食能降低CRC风险22%，尤以佩斯科素食为着，这类素食者食用大量膳食纤维和富含有n-3PUFA的鱼类。
4.酚类活性物质和其它小分子化合物
多数蔬菜和水果都含有生物活性物质，但这些植物化学物质的含量变化较大，植物化学物质有抗微生物和抗炎作用，作用机制明显依赖宿主和肠道微生物群对其吸收代谢的影响。多酚是一类典型的植物化学物质，通过影响表观遗传学发挥化学预防作用。研究显示肠道细菌能将多酚代谢为更低分子量的生物活性物质，在宿主体内更好地发挥作用，多酚的摄入能改变肠道微生物构成，影响宿主健康。
体内多种生物活性物质可能具有协同作用。多酚类物质姜黄素与富含n-3PUFA的鱼油联合能减低AOM诱导的损害并诱导凋亡；西梅本身含有多种生物活性物质，包括酚酸、糖醇、羟基苯甲酸和可溶/不可溶纤维，能改善便秘和肠道动力，作用机制可能与膳食纤维本身和影响SCFA浓度有关，此外还具有减少高度多样性异常陷窝病灶（HMACF）、通过作用于炎症介质降低增殖和诱导凋亡、减少微生物对次级胆汁酸合成等作用。
另一种膳食植物化学物质就是谷物，譬如高粱含有多种酚类和多酚类物质，具有较强的抗氧化能力，其外皮的酚类物质成分更高，能影响肠道微生物构成和多样性，而且可溶性差较少发酵，对结肠炎造成的损伤更具保护作用，同时还能增加SCFA的含量。
植物化学物质对结肠的保护作用机制的研究较多，现有证据显示芳烃受体（AhR）与其配体的相互作用对胃肠道功能影响很大，而经肠道微生物代谢后的植物化学物质就以配体形式通过AhR发挥其作用，影响肠道平衡和肿瘤发生。
5.益生菌和合生元
益生菌是活的微生物，当足量使用时对机体有健康作用，其在CRC预防中的研究经久不衰。以往研究认为某些益生菌株对肠道内的代谢活动有益并能增加宿主免疫。最新研究则表明肠道菌群的构成甚至能影响癌症免疫治疗的有效性。益生菌的益处只与特定的某些细菌有关，如双歧菌种和乳酸菌种，乳球菌种和肠球菌种则多数无此健康作用。
益生菌抑制肿瘤生长和进展的机制研究有限，加氏乳杆菌中的高铁色素通过诱导结肠癌细胞凋亡发挥肿瘤抑制作用，乳酸菌的代谢产物共轭亚油酸能抑制乳腺癌和结肠癌细胞增殖。
总之微生物组学研究能促进人们更好的理解饮食-微生物、微生物-微生物间的相关作用关系，当然鉴定更多的益生菌及作用机制仍需大量研究。
新的组学技术填补现有知识空白
早期的微生物培养和NGS测序只能测定OTUs分类细菌的相对丰度、对标本间微生物多样性进行比较以及部分明确微生物功能性基因构成。而现代微生物检测的最终目的是要精确评估标本中的微生物构成、宏基因组学、宏转录组学、宏蛋白质组学和代谢组学，以系统生物学研究为目标，明确阐述饮食、宿主和微生物的相互作用关系，鉴定与生物活性物质有关的基因和微生物，更好的监测生物活性物质的作用。
粪便微生物构成有可能成为CRC早期筛查的方法，甚至可能成为治疗靶点，通过补充生物活性物质影响微生物构成达到预防CRC发生的作用。
营养基因组学和营养遗传学致力于营养-基因相互作用的研究，营养对遗传信息在多种水平具有调节作用，对个体化营养治疗、疾病的预防与治疗非常重要。理解某种营养物质对生物基因表达的影响增加了新的研究课题。
总结
随着对肠道微生物影响宿主生物学行为的理解越来越深刻，越来越有必要研究哪些物质对肠道微生物有影响，而饮食对肠道微生物构成和功能的影响不仅仅对肠道有影响，还可以对远隔器官产生效应。尽管微生物对健康有着重要影响，但仍有很多问题需要明确：哪些特异细菌真正对结肠的健康状况有影响；粪便微生物可能成为CRC诊断的有力工具；尚未建立明确的与CRC有关的细菌生物标志；益生菌株的作用机制未完全明确；微生物究竟如何影响细胞的生理过程；膳食植物活性物质究竟如何影响微生物构成与代谢；生物活性物质之间如何协同或相互作用……。只有更好的解决上述问题，才能对CRC进行更好的筛查、预防与治疗。
评论
饮食通过肠道微生物影响结直肠癌的发生，目前只有观察性结论，关于机制性的探讨只是刚刚起步，有太多的问题需要在新技术的支撑下才能解决。一旦问题解决后，就可以在现实生活中指导人们如何吃、吃什么来预防结直肠癌，从而降低结直肠癌的发病率。
原始出处：
Seidel DV,et al.Shaping functional gut microbiota using dietary bioactives to reduce colon cancer risk.Semin Cancer Biol. 2017 Oct;46:191-204.
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