汤森路透：2015临床医学前沿

《2015研究前沿》报告延续《2014研究前沿》的分析方法，仍然以文献计量学中的共被引分析方法为基础，基于汤森路透的 Essential Science Indicators (ESI) 数据库中的10,839 个研究前沿，遴选出了2015年自然科学和社会科学的10个大学科领域排名位于最前面的 100个热点前沿和 49个新兴前沿。

《2015研究前沿》报告中，在临床医学研究领域哪些是 TOP10 的热点研究前沿，而其发展态势又如何？该领域的新兴前沿是什么? 敬请阅读以下内容了解。

1.热点前沿

1.1 临床医学领域Top10 研究前沿发展态势

临床医学领域排名前十的热点前沿主要关注恶性肿瘤疾病（肺肿瘤、前列腺肿瘤）筛查、心血管疾病（静脉血栓栓塞、高血压）治疗等方面（表16）。其中，“去肾交感神经术治疗顽固性高血压”与2014 年研究前沿重复，且施引文献量最多，达3701 篇。此次，通过CPT 指标和核心论文数遴选出“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”、“激酶抑制剂治疗慢性淋巴细胞瘤”两个重点热点前沿进行详细解读分析。这两个重点前沿均聚焦于新型药物替代常规方法治疗疾病。

表 16 临床医学领域Top10 研究前沿

图4 临床医学领域Top10研究前沿施引论文

1.2 重点热点前沿——“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”

静脉血栓栓塞是指血液被静脉管腔内形成的血栓（不正常凝结）阻塞而导致回流不畅的一类疾病，是仅次于心肌梗死和卒中的第三大最常见的心血管疾病。随着人口老龄化的持续，静脉血栓栓塞人群也在不断扩大。抗凝治疗是静脉血栓栓塞公认的标准治疗措施，临床应用最广泛的是维生素K 拮抗剂（如华法林）等口服抗凝药物。尽管疗效显著，但维生素K 拮抗剂起效和失效较慢、个体差异大、易受食物和药物影响、需要经常监测凝血功能调整剂量以保证治疗的有效性和安全性，上述缺陷给维生素K 拮抗剂的临床应用带来了诸多不便。

新型口服抗凝药（Novel Oral Anticoagulants，NOACs）因其口服剂量固定、个体差异小、无需经常检测凝血功能、与食物及药物相互作用小等优势，为静脉血栓栓塞抗凝治疗开辟了新希望。新型口服抗凝药的研发趋势，不再像华法林那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子，主要为Xa 和IIa。直接凝血酶抑制剂，直接Xa 因子抑制剂获得了越来越多的临床研究证据。

“药物防治静脉血栓栓塞复发”曾跻身汤森路透2014 年新兴前沿，而“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”则成为今年的Top10 热点前沿之一。

“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”热点前沿主要集中在达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班等新型口服抗凝药与标准药物华法林治疗静脉血栓栓塞的临床疗效（短期和长期）及安全性对比研究上。该前沿的11 篇核心论文中的10 篇论文记载了达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班等NOACs 的三期临床试验。其中9 篇论文发表在《New England Journal of Medicine》上，另外一篇发表在《Circulation》上。除了10 篇临床试验的论文外，2014 年荷兰莱顿大学的研究者对比较两类抗凝药物的研究做了系统回顾和Meta 分析，比较新型药物和华法林的效果和副作用。这些研究结果都表明，新型口服抗凝药对静脉血栓栓塞的短期和长期疗效均不亚于标准华法林治疗，且出血风险更低，可以为静脉血栓栓塞提供有效且安全的起始和维持治疗。新型口服抗凝药的优势在于其改善了有效性，提高了安全性，增加了简便性。劣势在于目前没有逆转药物以及价格较高。

加拿大、荷兰、美国、英国等国在“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”热点前沿中表现最为活跃（表17），其中加拿大研究者参与9 篇核心论文（81.8%）的发表，荷兰、美国的研究者也各参与8 篇核心论文（72.7%）的发表。由表17 可见，该热点前沿的国家间合作与机构间合作均较为频繁密切。

该热点前沿施引论文Top10 产出国中，美国的施引论文量几乎占Top10 国家施引论文总量的37.1%（表18），反映了美国在该前沿研究的活跃地位。施引论文Top10 产出机构里值得关注的有加拿大麦克马斯特大学和荷兰阿姆斯特丹大学，这两个机构也处于核心论文产出机构Top3 之列。

1.3 重点热点前沿——“激酶抑制剂治疗B 细胞淋巴瘤”

B 细胞淋巴瘤是B 细胞发生的实体肿瘤，根据病理组织学的不同，可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。其中以弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/ 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等5 种B 细胞非霍奇金淋巴瘤最为常见，占非霍奇金淋巴瘤的3/4。

近年来，淋巴系统肿瘤治疗模式由传统非特异性抗增殖化疗转向针对特异分子信号转导的靶向治疗与传统化疗相结合。B 细胞抗原识别受体（B-cell antigen receptor, BCR）信号转导的持续激活对B 细胞淋巴瘤的细胞增殖和生存起关键作用。开发抑制BCR 信号通路的药物，抑制BCR 信号转导，从而抑制恶性B 细胞的增殖，成为B 细胞淋巴瘤治疗的新热点。“激酶抑制剂治疗B 细胞淋巴瘤”也成为本年度的热点前沿之一。该热点前沿标志着未来致命血癌可能变成一个高度可治疗的疾病。Syk 抑制剂、Btk 抑制剂和PI3Kδ 抑制剂是3 类能影响BCR 信号传导、阻断恶性B 淋巴细胞增殖及存活的蛋白酶体抑制剂。“激酶抑制剂治疗B 细胞淋巴瘤”前沿捕捉到的B 细胞淋巴瘤治疗领域的核心论文主要集中在这3 种激酶抑制剂上。

Fostamatinib 是第一个进入临床试验且用于治疗淋巴瘤、自身免疫病和类风湿性关节炎的脾脏酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。本前沿的核心论文中被引次数最高的论文（306 次）来自美国罗切斯特大学Friedberg JW 等2010 年发表在《Blood》上的对B细胞非霍奇金淋巴瘤和CLL 的1/2 期临床试验。该临床试验显示，fostamatinib 针对多种肿瘤显示出良好的抑瘤效应。

本前沿中关于Bruton 酪氨酸激酶（Btk）抑制剂ibrutinib 的核心论文有12 篇，占核心论文总数的1/3，是本热点前沿的主导。其中关于ibrutinib 的临床前研究集中在2010 年、2011 年和2012 年，包括Pharmacyclics 公司的Buggy JJ、美国俄亥俄州立大学综合癌症中心的Byrd JC、荷兰阿姆斯特丹大学的Spaargaren M 以及美国德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的Burger JA 等的4 项研究。这些临床前研究为ibrutinib 治疗B 细胞淋巴瘤的临床试验提供了依据。2013 年的3 篇高被引论文直接促进了ibrutinib（PCI-32765）被批准用于MCL 和CLL 的治疗药物。2013 年11 月13 日，ibrutinib 作为FDA 第二个突破性新药被加速、优先审评和孤儿产品指定治疗MCL。2014 年2 月12 日又以加速、优先审评和孤儿产品批准ibrutinib 治疗CLL。

本前沿中关于PI3Kδ 抑制剂idelalisib（CAL-101）的核心论文有8 篇，主要集中在2014 年，占总核心论文数的1/4。2014 年《New England Journal of Medicine》发表了两项研究，报道了idelalisib 可以延长难以治愈的B 细胞淋巴瘤患者的寿命，而无需传统的化疗。由于idelalisib 的显著疗效，2014 年7 月23 日，美国FDA 批准了idelalisib 的三种B 细胞淋巴瘤适应症：和利妥昔单抗联合治疗复发的CLL、作为单药治疗FL 和SLL。

就参与临床研究的国家而言，在“激酶抑制剂治疗B 细胞淋巴瘤”热点前沿中，以美国最为活跃，参与29 篇（82.9%）核心论文的发表（表19），远超产出第二的德国（9 篇）。核心论文Top10 产出机构中除德国乌尔姆大学外，其余均在美国。结合施引论文产出分布情况（表20），更充分地说明美国在该热点前沿中的绝对主导地位，这与美国全球领先的新药研发能力是一致的。中国位居该热点前沿施引论文Top10 产出国的第9 名，反映中国的“激酶抑制剂治疗B 细胞淋巴瘤”研究也形成了一定的规模。

表19 “激酶抑制剂治疗B 细胞淋巴瘤”研究前沿中35 篇核心论文的Top10产出国和产出机构

表20 “激酶抑制剂治疗B 细胞淋巴瘤”研究前沿中施引论文的Top10产出国和产出机构

2.新兴前沿

“慢病毒载体介导造血干细胞基因治疗遗传性疾病”

基因治疗传统方法是利用遗传工程载体将突变基因功能拷贝传送到病变细胞基因组中，有可能存在触发肿瘤形成、毒性作用等风险。近年来，将外源目的基因导入造血干细胞，利用造血干细胞自我更新及分化为各种细胞系的能力以达到治疗遗传性疾病目的的研究已取得重要进展。慢病毒载体在感染的过程中可形成前整合复合物，该复合物中的基质蛋白含有可被胞核运输机制识别的定位信号，可定位到核孔，然后通过核孔进入细胞核，不需要有丝分裂，因而成为有效感染造血干细胞和进行基因治疗的工具。但慢病毒载体介导的造血干细胞基因治疗尚未进入临床广泛应用阶段。

因此，意大利圣拉斐尔科学研究所在顶级期刊《Science》2013 年341卷上发表的2 篇有关将慢病毒载体介导的造血干细胞基因治疗应用于基因缺陷遗传性疾（Wiskott-Aldrich综合征、异染性脑白质营养不良）治疗的小样本临床试验性研究，迅速引起研究者的关注（共被引用233次）。“慢病毒载体介导造血干细胞基因治疗遗传性疾病”也成为今年较为突出的新兴前沿。