帕金森病进展期运动症状管理和非运动症状管理

2021年9月17日-22日，国际帕金森病与运动障碍（MDS）学术大会以线上会议形式举行，带来了帕金森病（PD）进展期运动症状管理和非运动症状管理。

解读PD进展期运动症状管理

丹麦Tove Henriksen教授发表了以“PD晚期运动症状“为主题的演讲，讨论进展期PD的复杂性和管理策略。

1.进展期PD较早期PD更复杂

随着长期左旋多巴治疗、黑质神经元持续丢失、多巴胺储备/释放功能减退和胃排空障碍，进展期PD面对运动和非运动症状加重、生活质量下降、社会负担、共患病管理、多药联合治疗、运动并发症，以及避免非必要的不可逆功能减退等问题。

调查显示在口服左旋多巴4~6年后，12%~60%出现运动波动，8%~64%出现异动症，治疗9~15年后异动症发生率高达61%~96%。

由于疾病表现与进展不同，缺乏可靠的生物标志物，PD进展期界定较为困难。医生即使给予最优化治疗，进展期PD也存在运动与非运动症状控制不佳的情况；而进展期PD患者可增加设备-辅助治疗以改善诸如“关”期时间过长、不可预测的症状波动、不自主运动和药物负担过大等问题。

2.药物治疗推荐

2018年MDS对PD运动症状治疗更新循证综述和2020年JAMA杂志综述对治疗运动并发症作了推荐，多种抗PD药物可以改善运动并发症。左旋多巴（LD）缓释剂、MAO-BI（如司来吉兰）、儿茶氨酚氧化酶抑制剂（COMT-I，如恩他卡朋）、非麦角多巴胺受体激动剂（DA）和LD/卡比多巴（肠凝胶或肠内混悬液）能改善运动波动；LD/卡比多巴肠凝胶、金刚烷胺和氯氮平能改善异动症。

在临床上常见口服LD/卡比多巴/恩他卡朋复方制剂。恩他卡朋提高LD生物利用度，也方便服药。2021年有研究发表了LD/卡比多巴/恩他卡朋复方制剂的肠凝胶剂型，继承了口服复方制剂的优势，给药泵也有助于简化剂量调整。

图1 新型左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋-肠凝胶剂型介绍

药物治疗不足以控制疾病时，联用阿扑吗啡皮下持续输注、LD/卡比多巴肠凝胶或深层脑刺激等辅助治疗设备也是一项选择。

3.小结

PD的进展期更为复杂，医生应考虑多学科团队合作，与患者及看护者交流沟通，共同制定PD进展期治疗方案。教授建议PD进展期治疗应当尽早开始，并提出定期随访抗PD治疗的疗效、不良反应、并发症、非运动症状负担是至关重要的。

不可忽略的非运动症状管理

阿根廷Maria G. Cersosimo教授的“PD非运动症状：临床表现和管理”描述了PD非运动症状谱，并回顾了各类非运动症状的临床特征和当前管理策略。非运动症状出现于运动症状前且贯穿PD病程，并会逐渐累积并导致生活质量大幅下降，但目前非运动症状未受重视，较少有循证依据推荐。

1.PD非运动症状的临床表现

非运动症状根据谱系可以分为五大板块：自主功能障碍、睡眠障碍、神经精神障碍、感觉障碍和其他，Cersosimo教授在下表中根据谱系分别总结了非运动症状。

图2 非运动症状谱系

约82%的患者在出现运动波动的同时也会伴随非运动波动，“关”期主要表现为焦虑、思维迟缓、疼痛等，“开”期则表现为相反的过度活跃和兴奋。这提示多巴胺能治疗也对非运动症状控制有影响。

图3 “开-关”期的非运动波动表现

多巴胺能治疗可以改善抑郁、焦虑、疲劳、淡漠、疼痛，但会加重幻觉、精神障碍、痴呆、白天过度嗜睡（EDS）、直立性低血压、便秘，或触发冲动控制障碍、刻板行为、多巴胺失调综合征。因此，针对不同的非运动症状应当考虑不同的多巴胺能治疗调节方式。

2.PD非运动症状的管理

Cersosimo教授分别对非运动症状临床表现和目前的治疗方案进行介绍，如睡眠障碍。睡眠障碍对患者日常生活具有严重影响，可分为EDS和失眠、快速动眼期睡眠行为障碍（RBD）等。RBD与突触核蛋白病变密切相关，多导睡眠记录仪发现超过90%的特发性RBD会发展为共核蛋白病。

作为PD极具特异性的睡眠障碍，RBD可早于运动症状或痴呆数年甚至数十年，表现为深度睡眠时与快速动眼行为相关的发声或复杂动作。建议通过减量或停用可诱发RBD的药物（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁或抗精神病药），服用氯硝西泮或褪黑素，以及改善睡眠环境来治疗RBD。失眠是另一种常见的夜间睡眠障碍，超过80%的PD患者存在睡眠片段化。

PD患者的震颤、不宁腿等运动症状，夜尿、幻觉、焦虑抑郁等非运动症状，以及睡眠调节相关脑区神经退行性病变都可能是失眠的病因。因此失眠管理的主要途径包括：优化多巴胺能治疗以改善运动症状；通过抗抑郁药、认知行为治疗等改善焦虑与抑郁症状；改善其他睡眠障碍，例如前面提到的RBD，以减少睡眠片段化。褪黑素和右旋佐匹克隆或可能具有潜在改善失眠的作用。

EDS是指患者在白天觉醒期间无法保持足够的觉醒时长或清醒程度，部分患者还可能出现睡眠发作，EDS会给患者带来安全方面的严重危害。PD疾病机制、夜间睡眠质量差以及药物治疗不良反应可能是导致EDS的病因。首先考虑提高夜间睡眠质量来避免EDS，教授认为莫达非尼、光照暴露和锻炼也有助于改善EDS。

3.小结

PD前驱期即开始出现非运动症状，尽早发现和识别这些症状或许对未来延缓PD进展的治疗干预提供新思路；识别运动波动相关的非运动症状也将有助于优化多巴胺能治疗方案；PD机制和药物治疗影响非运动症状，因此回顾药物疗效与不良反应必不可少。

MDS大会摘要

MDS大会摘要中收录“司来吉兰改善PD患者EDS：一项开放性研究”摘要，这项研究是首个评估司来吉兰治疗PD患者日间嗜睡疗效与安全性的前瞻性研究，纳入了141例PD患者，使用司来吉兰8周后，通过Epworth睡眠量表（ESS）评分、PD睡眠量表-2（PDSS-2）和PD生活质量问卷-39（PDQ-39）、运动并发症改善情况评估司来吉兰对EDS的疗效和安全性。

结果显示：司来吉兰治疗8周后，PD患者的ESS、PDSS-2、PDQ-39评分显着降低，表明司来吉兰显着改善EDS、睡眠质量和生活质量。患者显着改善运动波动，异动症无明显增加。

研究结果表明司来吉兰可以改善PD患者的EDS，并且具有良好的耐受性。

总结

进展期PD的症状更为复杂，不仅有PD所致的运动症状，还有运动波动和异动症等并发症，此外患者的非运动症状也随之加重，甚至严重影响患者生活。针对性的优化多巴胺能治疗适用于进展期PD运动症状，同时也可能对非运动症状有所改善。