J Exp Med:揭示节细胞神经瘤的驱动因素并为术前缩小肿瘤体积提供了新的思路
2020-08-09 酶美 BioArt
外周交感神经系统肿瘤是最常见的儿童颅外实体肿瘤。节细胞神经瘤起源于神经嵴成神经细胞,其虽为分化完全的良性肿瘤,但因其肿瘤体积大,常侵入相邻组织器官,对临近软组织、血管、神经和骨产生压迫效应。
外周交感神经系统肿瘤包括神经母细胞瘤(neuroblastoma)、节细胞神经瘤(ganglioneuroma)和节细胞性神经母细胞瘤(ganglioneuroblastoma),是最常见的儿童颅外实体肿瘤。节细胞神经瘤起源于神经嵴成神经细胞,其虽为分化完全的良性肿瘤,但因其肿瘤体积大,常侵入相邻组织器官,对临近软组织、血管、神经和骨产生压迫效应。
目前节细胞神经瘤的治疗方法仅限于外科手术,但完全性切除困难,常会产生很多并发症包括肠功能障碍,手术伤口愈合困难等,且迄今为止还未有有效的放化疗手段可在术前缩小肿瘤体积。此外,相比于神经母细胞瘤,节细胞神经瘤的驱动因素也远未明确。
近日,Journal of Experimental Medicine 在线发表了美国哈佛医学院Dana-Farber肿瘤研究所A. Thomas Look教授团队(陶挺博士和施回博士为文章的共同第一作者)的成果:Ganglioneuromas are driven by activated AKT and can be therapeutically targeted with mTOR inhibitors。研究揭示了节细胞神经瘤的驱动因素,并为术前缩小肿瘤体积提供了新的思路。
作者首先通过免疫组织化学染色分析了人类节细胞神经瘤和神经母细胞瘤样品的磷酸化AKT水平,发现90.91%的节细胞神经瘤样品均表达中高水平的磷酸化AKT,而只有6.67%的神经母细胞瘤样品能检测到磷酸化AKT的表达。
同时,对AKT下游效应蛋白的检测也显示节细胞神经瘤样品磷酸化mTOR和S6的阳性率也显着高于神经母细胞瘤。作者随后利用多巴胺β羟化酶(dopamine-β-hydroxylase)基因启动子驱动持续活化的AKT(myr-AKT)表达,成功构建了首个斑马鱼节细胞神经瘤模型。
进一步研究发现斑马鱼节细胞神经瘤与人类节细胞神经瘤无论是在病理还是在转录组上都高度相似。利用这个斑马鱼模型进行药物筛选,作者进一步明确了mTOR抑制剂(包括sirolimus和everolimus)能有效缩小斑马鱼节细胞神经瘤体积,为人类节细胞神经瘤术前缩小肿瘤体积提供了全新的思路。
总的来说,该研究发现AKT-mTOR-S6信号路径是节细胞神经瘤的驱动因素,建立了首个斑马鱼节细胞神经瘤模型并发现mTOR抑制剂可以显着缩小斑马鱼节细胞神经瘤的病灶。由于mTOR抑制剂sirolimus和everolimus已经得到批准用于相关儿科疾病的治疗,作者建议对这些药物开展相关的临床研究,以评估其对人类节细胞神经瘤的疗效,造福相关患儿。
原始出处:
Ting Tao 1, Hui Shi 1, Meng Wang 2,et al.Ganglioneuromas are driven by activated AKT and can be therapeutically targeted with mTOR inhibitors.J Exp Med. 2020 Oct 5;217(10):e20191871. doi: 10.1084/jem.20191871.
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