来那度胺联合R-ESHAP治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤:GELTAMO的一项2期研究(NCT02340936)

研究背景

来那度胺单药治疗和利妥昔单抗联合治疗在复发/难治性DLBCL的抢救治疗中均显示出疗效，血液学和血液学外毒性发生率可接受。根据在临床前模型中检测到的体外协同作用，它也可能与E-SHAP（依托泊苷、甲基强的松龙、阿糖胞苷、顺铂）方案发挥协同作用，这一发现得到了1b期临床试验结果的支持，该试验显示，添加来那度胺（10mg，每21天周期的第1至14天，确定为最大耐受剂量来挽救R-ESHAP (LR-ESHAP)是一种安全可行的方案，具有良好的反应率和生存结果鉴于这些令人鼓舞的结果，这项2期研究旨在进一步提供来那度胺联合R-ESHAP治疗难治性/复发性DLBCL患者的有效性和安全性信息。

研究方法

符合条件的患者年龄为18-70岁，组织学证实为DLBCL或3B级滤泡性淋巴瘤（FL），基于局部组织学，对一线治疗缺乏完全反应或在利妥昔单抗联合含蒽环类药物的一线治疗后疾病复发，PET-CT确定≥1个可测量病变。ECOG评分0-2，并符合ASCT。 

患者在每21天周期的第1- 14天接受10 mg来那度胺每日1次，联合标准剂量的R-ESHAP挽救性化疗（利妥昔单抗375 mg/m2第1天，依托泊苷40 mg/m2第1- 4天，顺铂25 mg/m2第1- 4天;阿糖胞苷2000 mg/m2第5天，甲基强的松龙500 mg第1-5天）。

经3个周期LR-ESHAP治疗后出现CR或PR的患者接受BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美伐兰），然后进行ASCT。结束研究治疗后，患者进入治疗后随访，每3个月进行一次研究访问，持续2年。此外，在最后一次给药来那度胺36个月后进行最后一次随访 。

研究结果

在2012年1月-2015年11月期间，筛选了47例患者，其中46例入组(图1)，其中12例在2012年1月至2013年3月期间入组，并在1期期间给予MTD, 34例在2015年1月至2015年11月期间入组，来自GELTAMO的15个研究地点。大多数患者(85%)原发难治性疾病，一线后PR或早期复发(诊断后<1年)。虽然试验的资格是基于局部组织学，但对诊断和/或复发的肿瘤样本进行了集中组织学检查(n = 34)，显示3例(9%)患者的组织学与DLBCL不同(1 - 2级FL [n = 1]， 3A级FL [n = 1]和b细胞淋巴母细胞淋巴瘤[n = 1])。

42例(91%)患者接受了计划的3个周期LR-ESHAP治疗。1例(2%)患者因同意退出仅接受了2个周期治疗，3例(7%)患者因AE(分别为乳突炎、肺炎和b细胞淋巴母细胞淋巴瘤的集中诊断)在第一个周期停止治疗。 

ITT人群(n = 46)接受3个周期LR-ESHAP后的ORR和CR率分别为67% (95% CI 52-81)和35% (95% CI 21-50)。只有研究开始时的疾病状况对应答率有显著影响;非难治性疾病患者的ORR (85% vs. 54%，p = 0.031)和CR率(50% vs. 23%，p = 0.07)均明显优于难治性疾病患者。在数据库锁定(2019年6月)时，随访的中位数(四分位数间距，IQR)为41(38-44)个月。20名患者病情进展，其中19人死于淋巴瘤。中位PFS(图2A)、OS(图2B)和EFS(图2C)分别为16个月(95% CI 4-28)、22个月(95% CI不可估计)和7个月(95% CI 0-20)。估计3年PFS、OS和EFS分别为42% (95% CI 28-57)、48% (95% CI 34-66)和38% (95% CI 24-53)。原发性难治性疾病患者的PFS和OS明显更差(图3)。原发性难治性疾病患者的中位PFS和OS分别为4 (95% CI 1-7)和15 (95% CI 4 - 27)个月。原发性难治性疾病患者的3年预估PFS和OS分别为27% (95% CI 10-44)和31% (95% CI 13-48)，早期复发患者的3年预估PFS和OS分别为56% (95% CI 7-100)和83% (95% CI 53-100)，晚期复发患者的3年预估PFS和OS分别为71% (95% CI 38-100)和71% (95% CI 38-100)，一线后PR患者的预估PFS和OS分别为57% (95% CI 20-94)和71% (95% CI 38-100)。

下表总结了LR-ESHAP周期的血液学和非血液学AE。最常见的3级或4级AE是血小板减少症(70%)、中性粒细胞减少症(67%)、贫血(35%)、发热性中性粒细胞减少症(24%)和淋巴细胞减少症(24%)。3例(7%)患者发生血栓事件:1例与治疗相关的肺栓塞，2例与中心静脉导管相关的深静脉血栓。在LR-ESHAP周期中无治疗相关死亡。

研究结果

williamhill asia 的研究结果表明，对于复发/难治性DLBCL患者进行ASCT治疗，LR-ESHAP是一种可行的挽救方案，具有良好的疗效和可控的毒性。需要更多患者的比较研究来支持这些研究结果。

参考文献

[1] Martín García-Sancho A, Baile M, Rodríguez G, Dlouhy I, Sancho JM, Jarque I, González-Barca E, Salar A, Espeso M, Grande C, Bergua J, Montes-Moreno S, Redondo A, Enjuanes A, Campo E, López-Guillermo A, Caballero D. Lenalidomide in combination with R-ESHAP in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: A phase 2 study from GELTAMO. Br J Haematol. 2023 Oct;203(2):202-211. doi: 10.1111/bjh.18989. Epub 2023 Jul 23. PMID: 37485564.