【Blood Adv】泊马度胺、硼替佐米和地塞米松治疗NDMM合并肾损伤的中国研究

PVD治疗NDMM合并肾损伤

损伤(RI) 是多发性骨髓瘤 (MM) 的常见并发症，新诊断 MM(NDMM) 患者中约有20%-40%，与骨髓瘤患者的不良生存结局独立相关。由于肾脏恢复可能与生存率改善相关，因此此类患者迫切需要能够改善肾功能的更有效抗骨髓瘤治疗。

尽管推荐硼替佐米-来那度胺-地塞米松 (VRD) 联合方案作为大多数 NDMM 患者的一线治疗，但其不足以作为 MM-RI 患者的一线治疗，因为来那度胺应降低剂量给药，可能导致剂量不足。国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 推荐其他硼替佐米为基础的三联方案（多柔比星、环磷酰胺或沙利度胺联合地塞米松）用于治疗RI合并MM，但目前尚缺乏标准推荐。

泊马度胺在重度 RI 患者中可耐受且有效，无需调整剂量。根据 III 期 OPTIMISMM 研究的结果，泊马度胺-硼替佐米-地塞米松 (PVD) 联合治疗已获批用于复发性/难治性MM (RRMM)，在 NDMM 患者中也显示出较高的疗效，但目前尚缺乏 RI 患者 PVD 治疗的前瞻性研究。《Blood Advances》近日发表一项中国多中心2期研究，首次前瞻性评价了PVD治疗RI合并NDMM的肾脏反应，第一作者为北京朝阳医院菅原教授、北京协和医院常龙教授和昆明医科大学第一附属医院史明霞教授，通讯作者为北京协和医院李剑教授和北京朝阳医院高文教授。

研究方法

该研究为前瞻性、开放标签、多中心2期研究，纳入18-80岁、有可测量疾病 [血清 M 蛋白≥10 g/L，24小时尿液 M蛋白≥200 mg，和/或受累游离轻链 (FLC) 水平≥100 mg/L且血清 FLC比值异常]、合并骨髓瘤相关 RI[估计的肾小球滤过率 (eGFR)<40 mL/min] 的NDMM患者。RI 的类型应仅限于管型肾病，研究者可根据轻链蛋白尿通过活检或临床判断证实；如果尿白蛋白比例超过尿总蛋白的30%，则需要肾活检证实管型肾病。

MM 的诊断和疗效评估按 IMWG 标准。入组患者接受最长9个周期的连续 PVD 治疗，包括前两个21天/周期泊马度胺（第1-14天口服4mg）、硼替佐米（第1、4、8和11天皮下给药1.3 mg/m²）和地塞米松（第1、2、4、5、8、9、11和12天口服或静脉给药20mg），后续35天/周期（每周硼替佐米和21天泊马度胺）。发生≥3级毒性时进行剂量调整和给药中断。适合移植的患者可在3-6个 PVD 周期后实施自体干细胞移植 (ASCT)。

主要终点为3个月肾脏总体缓解（肾脏-ORR），包括根据 IMWG 标准的肾脏微小缓解（肾脏MR）（eGFR从<15 mL/min至 15-29 mL/min 或从 15-29 mL/min 至30-59 mL/min）、肾脏部分缓解（肾脏PR）（eGFR从<15 mL/min至30-59 mL/min）和肾脏完全缓解（肾脏CR）（eGFR从<50 mL/min至≥60 mL/min）。

研究结果

中国28家中心共入组61例患者进入意向治疗人群（ITT）。

基线特征见下表。入组患者的中位年龄为61岁，其中56.9%为 R-ISS III 期，24.6%携带高危细胞遗传学 [定义为t(14；16)、t(4；14) 和/或 17p 缺失]。中位血清肌酐为349 μmol/L，中位 eGFR 为12.9 mL/min，受累和非受累 FLC 水平 (dFLC) 之间的中位差异为4347.3 mg/L。32例患者 (52.5%) 为重度肾衰(eGFR <15 mL/min)，其中12例 (19.7%) 在 PVD 治疗前需要透析。患者接受中位5个 PVD 周期，共有18例患者在3或4个 PVD 周期后进行干细胞采集，中位干细胞产量为7.65×10⁶ CD34⁺/kg。13例 (21.3%) 患者实施ASCT。

3个月时，46例 (75.4%) 患者达到肾脏缓解，包括29.5%的肾脏CR、9.8%的肾脏 PR 和36.1%的肾脏MR；且最佳肾脏ORR 进一步改善至78.7%（41.0%肾脏CR、9.8%肾脏PR 和27.9%肾脏MR）（表1）。

至肾脏缓解的中位时间为21天。对于12例透析患者，8例 (66.7%) 在 PVD 治疗后中位26天不依赖透析。Logistic 回归分析显示，在多变量分析中，FLC早期快速降低（第22天超过82%）与3个月肾脏 ORR 显著相关 (OR=6.503，95%CI：1.038-40.722，P=0.045)。

3个月血液学 ORR 为86.9%(53/61)，其中63.9%(39/61) 至少达到非常好的部分缓解 (VGPR)，24.6%(15/61) 达到 CR 或严格意义的CR(sCR)；且最佳 ORR 改善至91.8%，其中77.0%达到≥VGPR，54.1%达到CR/sCR。在完成9个 PVD 周期或 ASCT 的23例患者中，21例患者通过二代流式细胞术（灵敏度为10^-6）进行了微小残留病 (MRD) 检测，其中18例 (85.7%) 为 MRD 阴性。

中位随访16个月，3例患者出现疾病进展，死亡4例，死亡原因为血栓形成 (n=2)、肺炎 (n=1) 和骨髓瘤进展 (n=1)。18个月 PFS 和 OS 分别为90.6%和91.7%，未达到中位 PFS 和OS（图1）。

达到肾脏缓解的患者的 OS 显著长于未达到肾脏缓解的患者（18个月OS：97.9% vs. 56.4%，P=0.002）。

在接受 PVD 治疗的所有患者中，44例 (72.1%) 患者报告了不良事件 (AE)。最常见的所有级别AE（发生率>10%）为感染 (31.1%)、周围神经炎 (21.3%)、骨髓抑制 (18.0%) 和皮疹 (11.5%)。24例 (39.3%) 患者报告了≥3级AE，包括感染 (19.7%)、骨髓抑制 (14.8%)、外周神经炎 (4.9%)、皮疹 (3.3%) 和休克 (3.3%)。在整个患者队列中，1例在 PVD 治疗期间死于SAE（肺栓塞）。另有8例患者因为 SAE 提前中止 PVD 治疗，包括2例重度药疹、2例周围神经炎、1例重度肺炎、1例4级骨髓抑制、1例血栓形成和1例室性心律失常。

讨论&总结

本研究是第一项在合并RI 的 NDMM 患者中评价 PVD 肾脏反应的前瞻性研究。根据既往前瞻性研究，RI患者中硼替佐米为基础三联治疗的肾脏反应为44%-62%。尽管 HOVON-65/GMMG-HD4 研究的亚组分析报告了PAD（硼替佐米-阿霉素-地塞米松）方案的肾脏反应达81%，但其设计用于ASCT且入组患者年龄小于65岁。

本研究表明，PVD方案可达到3个月肾脏缓解的75.4%，高于大多数的硼替佐米三联方案；也显示了较高且快速的血液学缓解和相当的 MRD 阴性率，与既往在 MM 患者中开展的不考虑肾功能的 PVD 研究相当，这对于实现肾功能恢复至关重要。由于 OPTIMISMM 研究的亚组分析已证实 PVD 在RI合并RRMM 患者中的疗效，≥VGPR的发生率为54.3%，而本研究在RI合并NDMM 患者中提供了进一步的证据，并显示缓解率（≥VGPR的63.9%）高于 RRMM 患者。此外安全性特征与既往研究相当，但由于≥3级 AE 仍经常报告，因此在 PVD 治疗期间应更加注意安全性。由于 RI 患者通常耐受性较差，因此必要时应考虑减量或延长给药间隔。

总的来说，PVD方案在RI合并NDMM 中显示出良好疗效，同时可考虑调整剂量。

参考文献

Jian Y, et al. Pomalidomide, bortezomib, and dexamethasone for newly diagnosed multiple myeloma patients with renal impairment.Blood Adv . 2023 Nov 3:bloodadvances.2023011428. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011428.