【EClinicalMedicine】含伊沙佐米方案治疗老年衰弱NDMM的中国前瞻性研究

老年衰弱NDMM

新诊断多发性骨髓瘤患者（NDMM）诊断时的中位年龄为69岁，评估衰弱的模型主要有IMWG衰弱评分和梅奥衰弱评分等，评估为衰弱的老年患者的生存期较差，而持续使用蛋白酶体抑制剂(PI)或使用较高累积剂量可改善远期预后，例如TOURMALINE-MM2研究纳入不适合移植的NDMM患者，证实伊沙佐米联合来那度胺/地塞米松(IRd)的结局优于安慰剂联合Rd。此外，鉴于来那度胺在某些情况(如肾功能不全和深静脉血栓形成)下的应用局限性，一种方案是将来那度胺替换为聚乙二醇脂质体多柔比星，其心脏毒性低于细胞毒药物，且在髓外疾病中可获得良好缓解。

因此国内专家开展一项前瞻性多中心研究，纳入IMWG衰弱评分定义的虚弱NDMM患者，以分析两种伊沙佐米为基础的一线方案的疗效和安全性（IRd或伊沙佐米/聚乙二醇脂质体多柔比星/地塞米松[IDd]，随后伊沙佐米/地塞米松[Id]维持治疗）。研究结果近日发表于《EClinicalMedicine》，第一作者为北京积水潭医院鲍立教授、王宇彤教授和复旦大学附属中山医院刘澎教授，通讯作者为鲍立教授。

研究方法

该前瞻、多中心、非随机、同期对照研究在国内15家中心开展，纳入≥65岁、衰弱（根据IMWG衰弱评分≥2或梅奥衰弱评分[同时存在年龄≥70岁、ECOG-PS≥2和NT-proBNP ≥300ng/L]）的NDMM患者。

根据医生判断给予IRd或IDd治疗。IRd方案包括口服伊沙佐米4mg(第1、8、15天)，口服来那度胺25 mg(第1 ~ 14天；若患者肌酐清除率为30 ~ 60 mL/min则推荐10 mg；若肌酐清除率达30 mL/min，则推迟使用来那度胺直至好转)和地塞米松20mg口服(第1、8、15、22天)，28天为1个周期。IDd方案同样以28日为一个周期，包括伊沙佐米4 mg(第1、8和15日)、静脉注射脂质体多柔比星40 mg(第1日)和口服地塞米松20 mg(第1、8、15和22日)。所有患者均接受4个周期的诱导治疗，达到疗效优于非常好的部分缓解(VGPR)的患者继续2个周期作为巩固治疗，达到部分缓解(PR)和微小缓解(MR)的患者继续4个周期作为巩固治疗。维持治疗方案为伊沙佐米(第1、8、15天)和地塞米松20mg(第1、8、15、22天)，每4周为1个周期，持续至少2年，直至出现疾病进展或不可接受的不良事件(AE)。

主要终点为不同诱导方案的ORR（≥PR），次要终点包括PFS、OS、早期（入组后60天内）死亡、健康相关生活质量(HRQoL)、毒性引起的停药和相对剂量强度(RDI)等。

研究结果

基线特征

研究共纳入120例患者，根据医生意见，符合条件的患者分别分配到IRd组（60)或Idd组n=60)(图1)。

所有患者的IMWG GA评分均≥2分，而根据Mayo标准，27.5%的患者也定义为衰弱。120例符合条件的衰弱患者的人口统计学和基线临床特征见表1。患者中位年龄71岁，其中≥75岁者38例(31.7%)，ECOG评分3~4分者75例(62.5%)，ISS分期III期者48例(40.0%)，112例行FISH检测的患者中34例(30.4%)存在高危细胞遗传学异常[del17p、t (4;14)和t (14;16)，20例(16.6%)为孤立性骨浆细胞瘤。IDd组ECOG评分3~4分、ISS分期III期、R-ISS分期III期、eGFR< 30 mL/min/1.73 m²、半身不遂的患者比例显著高于对照组。由于来那度胺的局限性，肾功能不全、血栓形成、eGFR< 30 mL/min/1.73 m²、半身不遂的患者由于医师初始治疗方案的选择更容易接受IDd方案，研究未对这些因素进行干预，但失衡可能对IDd组的生存产生不利影响。

缓解

IRd组的(严格)完全缓解([s]CR)较高，在IRd和IDd组中，诱导期间的ORR相当(表2)。IRd组和IDd组的ORR分别为82%和77%，其中CR患者分别为15例(25%)和7例(12%)，VGPR患者分别为22例(37%)和24例(40%)，PR患者分别为12例(20%)和15例(25%)；两组疗效差异无统计学意义，且IRd组和IDd组的临床缓解深度均随疗程而增加。在获得CR的22例患者中，18例(82%)进行微小残留病(MRD)分析，11例(50%)为MRD阴性。

由于本非随机同期临床对照研究是基于“IDd不劣于IRd”的非劣效性假设进行的，采用Newcombe-Wilson评分CI对该假设进行检验。结果显示，IDd减去IRd的ORR差异为-5.36%。由于假设中定义的95% CI下限小于- 10%，因此非劣效性假设不成立。95% CI范围内包括0，即IDd方案不劣于IRd方案，也不非劣于IRd方案。敏感性分析显示，基线特征在两组间差异有统计学意义的变量对两组的ORR均无影响。

生存期

中位随访34.3个月，IRd组38例(63%)和IDd组50例(83%)患者发生PFS事件。IRd组发生FPS事件的38例患者中包括10例(26%)死亡(9例死于感染，包括3例COVID-19, 1例死于心肌梗死)和28例(74%)疾病进展；IDd组发生PFS事件的50例患者中包括13例(26%)PFS事件为死亡(7例因感染，1例因心肌梗死，6例因毒性停止治疗或停药)和37例(74%)疾病进展。所有患者的中位PFS为18.5个月 (图2A)， IRd组和IDd组分别为21.6个月和13.9个月(P=0.0097，图2B)。

PFS的预设亚组分析见图3。对于男性、年龄< 75岁、、ISS II级、髓外浆细胞瘤(EMP)、Amp 1q21、无del 17p、非(4; 14)和标危患者，IRd方案的PFS长于IDd方案。

53例(44%)患者在中位随访34.3个月期间死亡，其中IRd组20例(33%)，IDd组33例(55%)。4例患者在治疗开始后60天内死亡，均死于感染。IRd组和IDd组的复发死亡率分别为18%(11/60)和32%(19/60)，非复发死亡率分别为15%(9/60)和23%(14/60)。所有患者的中位OS为42.3个月(图2C)， IRd组和IDd组分别为未达到和29.2个月 (P=0.0039，图2D)。

如图4所示，预设的亚组分析表明，对于男性、年龄≥75岁、eGFR≤60 mL/min/ 1.73m²、ISS II期、非IgG型、EMP、无del 17p、非(4;14)和标危患者，IRd方案较IDd方案有更长的OS。

安全性和耐受性

正如图1的患者流程，28例患者在开始维持治疗前停止IRd治疗，33例患者在开始维持治疗前停止IDd治疗，即分别有32例(53%)和27例(45%)患者接受维持治疗。未完成研究治疗的原因包括，IRd组：15例(25%)复发或难治性，1例(2%)死于感染，7例(12%)出现毒性反应，5例(8%)依从性差；IDd组：13例(22%)复发，4例(7%)死于感染，7例(12%)出现毒性反应，9例(15%)依从性差。

IRd组中，伊沙佐米、来那度胺和地塞米松诱导治疗的RDI中位数分别为0.87、0.89和0.88。IDd组中，伊沙佐米、脂质体多柔比星和地塞米松的RDI中位数分别为0.82、0.82和0.82。IRd组2例(3%)患者和IDd组9例(15%)患者报告伊沙佐米剂量降低，与感染、胃肠道毒性或周围神经病变(PNP)相关。IRd组有4例(7%)患者降低来那度胺剂量。地塞米松很少剂量限制。

IRd组维持治疗开始后中位随访26.3个月， 18例(56%)患者因疾病进展(PD，10例)、毒性反应(3例)、第二肿瘤(1例肺癌)、猝死(1例心肌梗死和1例车祸)和退出（2例）而停药。IDd组开始维持治疗后中位随访21.7个月， 19例(70%)患者因PD(16例)、感染(2例)和第二肿瘤 (1例急性早幼粒白血病)而停止治疗。

IRd组28例患者复发，其中12例患者接受二线治疗。IDd组复发38例，其中34例接受二线治疗。在接受后续治疗的患者中，IRd组11例(50%)患者和IDd组9例(26%)患者接受含达雷妥尤单抗的治疗方案。

IRd组和IDd组分别有10/60(17%)和13/60(22%)患者报告≥3级血液学不良事件，分别有14/60(23%)和21/60(35%)患者报告≥3级非血液学不良事件(表3)。最常见的非血液学≥3级不良事件为感染(21%)和胃肠道不良事件(13%)，仅1例(1%)患者发生3级PNP（IDd组）。大多数患者接受了抗病毒预防(IRd组88%，IDd组96%)，而没有患者接受抗生素预防。IRd组和IDd组分别有11例(18%)和15例(25%)患者发生严重不良事件(SAE)，其中4起SAE导致非治疗相关死亡。

生活质量

共获得患者问卷970份，每例患者问卷中位数为9份。IRd组的基线QoL评分为76.6，IDd组为67.2。经8个周期诱导治疗后，IRd组和IDd组评分逐渐升高，分别为165.2分和157.2分，诱导治疗期间的生活质量改善具有统计学意义(P<0.001)，并且在诱导治疗第2周期后已经具有临床意义；在随后的诱导周期中，QoL的改善程度随着时间的推移进一步增加(图5)。

总结

该研究为前瞻性非随机临床研究，纳入IMWG衰弱评分定义的中国老年衰弱患者给予伊沙佐米为基础的治疗。中位随访34.3个月，IRd组和IDd组的ORR分别为82%和77%，并且在2个周期治疗后观察到有临床意义的QoL改善。IDd组的ORR不劣于IRd组，也不非劣于IRd组，但PFS（分别为13.9个月和21.6个月）和OS（29.2个月和未达到）短于IRd组，提示该全口服门诊IRd方案序贯维持治疗可作为老年衰弱NDMM患者的一种选择，疗效可接受、可改善生活质量且SAE更少。

参考文献

Bao L, Wang YT, Liu P, Lu MQ, Zhuang JL, Zhang M, Xia ZJ, Li ZL, Yang Y, Yan ZY, Jing HM, Dong F, Chen WM, Wu Y, Zhou HB, Fu R, Gong YP, Huang WR, Zhang YQ. Ixazomib-based frontline therapy followed by ixazomib maintenance in frail elderly newly diagnosed with multiple myeloma: a prospective multicenter study. EClinicalMedicine. 2024 Jan 25;68:102431. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102431. PMID: 38318126; PMCID: PMC10839574.