吴一龙团队最新Cancer Cell，为不可切除III期非小细胞肺癌的治疗提供更多的选择

III期非小细胞肺癌(NSCLC)是一组高度异质性的肿瘤，具有不同的临床表现和预后理想情况下，III期NSCLC的治疗包括多学科方法，分别需要局部(手术或放疗)和全身治疗来控制局部和远处的疾病。然而，迄今为止，治疗的最佳组合和顺序尚不清楚，在经验丰富的多学科团队(MDT)中进行仔细评估是选择适当治疗策略的必要条件。

2024年6月20日，广东省人民医院吴一龙团队在Cancer Cell 在线发表题为“Neoadjuvant SHR-1701 with or without chemotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer: A proof-of-concept, phase 2 trial”的研究论文，该研究进行了一项新辅助SHR-1701伴或不伴化疗治疗不可切除的III期非小细胞肺癌的概念验证2期试验。

在化疗时代，手术对III期NSCLC的作用是有争议的，由于全肺切除术的不完全切除和高死亡率限制了生存益处。最近，免疫疗法的进步为治愈可切除的无驱动突变的非小细胞肺癌铺平了道路。在原发肿瘤和淋巴结完好无损的情况下，基于免疫疗法的诱导可启动抗肿瘤免疫，并提高肿瘤/淋巴结的低分期、完全切除率和对微转移性疾病的监测。鉴于新辅助免疫治疗在提高技术和肿瘤可切除性方面的潜在益处，有一个令人信服的理由来进一步研究这种治疗策略在前期不可切除的疾病和手术转换的可行性。

手术可以最大限度地控制局部区域，并可能改善临床结果，特别是对诱导治疗没有病理完全反应(pCR)的患者，扩大治愈的机会。目前，基于3期PACIFIC和GEMSTONE-301试验，放化疗(CRT)和免疫检查点抑制剂(ICI)巩固是不可切除的III期NSCLC的标准治疗方案。研究人员假设在巩固中加入基于免疫治疗的诱导可以改善患者的预后，部分原因是可以通过手术转化。

在这项概念验证研究中，研究人员探索了新辅助免疫治疗在不可切除的III期非小细胞肺癌治疗中的全部潜力，采用了一种结合适应性局部治疗的创新设计。研究证实，免疫诱导后的手术转化在相当比例的前期不可切除疾病患者中是可行的，并且手术转化可以转化为生存益处。这些积极的发现强调了在免疫治疗时代可能需要重新定义不可切除的III期疾病。在主要研究队列中，新辅助SHR-1701联合化疗达到了两个主要终点，诱导后ORR为58%，18个月EFS率为56.6%。在整个治疗过程中，DCR分别为71%和93%，表明肿瘤反应不受局部治疗后期合并的影响。此外，24个月的OS率为78.3%，支持长期获益。新辅助入路的手术成功率为25%，所有切除患者均实现R0切除，26%显示pCR。重要的是，切除患者的EFS优于放疗患者(18个月率，74.1%对57.3%)。术合并方法的进一步研究值得期待，因为它有可能彻底改变III期非小细胞肺癌的治疗，并提高这种情况下的治愈率。

机理模式图（图源自Cancer Cell ）

新辅助SHR-1701伴化疗或不伴化疗可引起肿瘤和淋巴结的快速解剖改变和/或坏死，这转化为IIIA至IIIC期疾病的总手术率为25%(16-37%)。值得注意的是，所有切除的患者都实现了R0切除;大约一半的手术是微创的，只有4%的手术需要转为开放手术，这表明新辅助SHR-1701对术中技术难度的影响有限。

在这项研究中，新辅助SHR-1701在化疗或不化疗的情况下，在不可切除的转为可切除的III期NSCLC中的临床活性与在可切除的III期疾病中使用抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的临床活性相当，尽管基线时IIIB-C期疾病的患者比例更高(63%比15.6%-32.7%)。这些发现强调了SHR-1701作为新辅助治疗的有效疗效。有趣的是，在可获得NGS数据的手术患者的一小部分(8/27)中，有3例存在错义TP53突变，包括2例实现pCR的IIIC期患者。

在接受新辅助联合治疗的患者的主要队列中(n = 97)，两个主要终点均得到满足，诱导后客观缓解率为58%(95%置信区间[CI] 47-68)， 18个月无事件生存率(EFS)为56.6% (95% CI 45.2-66.5)。总的来说，27例(25%)患者接受了手术;均达到R0切除。其中主要病理缓解12例(44%)，病理完全缓解7例(26%)。手术患者18个月的EFS发生率为74.1% (95% CI 53.2-86.7)，放疗患者为57.3%(43.0-69.3)。新辅助SHR-1701联合化疗，随后进行手术或放疗，在无法切除的III期NSCLC中显示出良好的疗效和可耐受的安全性。手术转换在很大比例的患者中是可行的，并且与更好的生存结果相关。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00192-2