Ann Neurol：治疗脑中风新方法

复旦大学脑损伤研究海外创新团队首席科学家陈俊教授率领研究人员历经3年，首次应用异体免疫细胞移植方法，发现体内一种特殊的“免疫调节性T细胞”可有效治疗脑中风引起的脑损伤和神经系统功能障碍。

校方今日透露，在刚刚举行的第26届国际脑血流与脑代谢论坛上，博士研究生李佩盈以该论文荣获国际杰出青年科学家奖——“尼斯-拉森大奖”。这是六十年来，该论坛首次把这一大奖颁发给中国青年。18日该研究成果已在线发表在国际神经科学领域权威期刊《神经病学年报》(Annals   of   Neurology)上。

据悉，缺血性脑损伤会激活体内免疫炎症细胞，释放大量有害物质，损伤血脑屏障并加重脑中风后脑损伤，引起长期偏瘫、失语等神经系统功能障碍后遗症。“免疫调节性T细胞”在体内存量虽然有限，但它们是免疫系统的忠实“卫士”，当发现免疫细胞被过度激活时，就会使出“浑身解数”抑制有害物质的释放。

陈俊研究团队创新运用异体免疫细胞移植方法，把体内“免疫调节性T细胞”含量逐步提高，当达到10倍以上时，脑卒中后脑损伤症状明显减轻，神经系统功能障碍也显着减缓。

为了验证这一研究结果，研究人员在“患有”缺血性脑损伤小鼠模型发病后2至6或24小时后静脉输注经提纯的“免疫调节性T细胞”，结果发现这种免疫调节性T细胞迅速在血液中发挥抑制炎症的作用，减少了中风后血脑屏障的通透性，使缺血后的脑梗死面积减少约50%，神经系统功能障碍后遗症的改善持续了至少28天，脑损伤得到了进一步控制。

后来，陈俊研究团队进一步应用具有特异性标记物的同类系小鼠以及细胞跟踪技术，惊奇发现“免疫调节性T细胞”的神经保护作用并不需要其浸润至脑组织内或抑制小胶质细胞的激活，而是通过抑制外周免疫炎症细胞的方法而达到脑保护作用的。

据介绍，该研究的更大临床意义在于，将大大增加急性中风病人的治疗机会。

据悉，目前临床上治疗急性脑中风唯一有效的方法是在发病4.5小时的“时间窗”内，使用药物“重组tPA”进行溶栓治疗，但目前中国仅有小于1%的病人得惠于此项疗法。

因为“重组tPA”在溶栓治疗时会破坏血脑屏障，成为诱发脑出血的元凶，所以大大限制了“重组tPA”在临床上的广泛应用。因此许多患者在使用“重组tPA”后，脑出血的风险明显增加。

陈俊研究团队的研究还发现，“免疫调节性T细胞”治疗法如果与“重组tPA”联合使用，可有效减少“重组tPA”溶栓导致的脑出血并发症，从而延长了“重组tPA”溶栓的有效时间窗。研究显示，免疫调节性T细胞输入延迟至中风发作24小时之后，依然有明显的治疗作用。

Adoptive regulatory T-cell therapy protects against cerebral ischemia
Objective
Recent evidence suggests that functional deficiency in regulatory T cells (Tregs), an innate immunomodulator, exacerbates brain damage after cerebral ischemia. We therefore evaluated the effect of Treg transfer in rodent models of ischemic stroke and further investigated the mechanism underlying Treg-afforded neuroprotection.
Methods
We examined the therapeutic potential of Tregs and the mechanisms of neuroprotection in vivo in 2 rodent models of ischemic stroke and in vitro in Treg–neutrophil cocultures using a combined approach including cell-specific depletion, gene knockout mice, and bone marrow chimeras.
Results
Systemic administration of purified Tregs at 2, 6, or even 24 hours after middle cerebral artery occlusion resulted in a marked reduction of brain infarct and prolonged improvement of neurological functions lasting out to 4 weeks. Treg-afforded neuroprotection was accompanied by attenuated blood–brain barrier (BBB) disruption during early stages of ischemia, decreased cerebral inflammation, and reduced infiltration of peripheral inflammatory cells into the lesioned brain. Surprisingly, Tregs exerted early neuroprotection without penetrating into the brain parenchyma or inhibiting the activation of residential microglia. Rather, both in vivo and in vitro studies demonstrated that Tregs suppressed peripheral neutrophil-derived matrix metallopeptidase-9 production, thus preventing proteolytic damage of the BBB. In addition to its potent central neuroprotection, Treg treatment was shown to ameliorate poststroke lymphopenia, suggesting a beneficial effect on immune status.
Interpretation
Our study suggests that Treg adoptive therapy is a novel and potent cell-based therapy targeting poststroke inflammatory dysregulation and neurovascular disruption. ANN NEUROL 2013