Blood：采用IRX4204靶向维甲酸核受体可预防急性GVHD
2020-09-27 Q MedSci原创
核受体(NR)、维甲酸X受体(RXRs)通过同源二聚体和与包括视黄酸受体在内的多种核受体的异源二聚体共同发挥免疫调节作用，控制炎症和代谢。IRX4204是一种新型的、高度特异的RXR激动剂。
核受体(NR)、维甲酸X受体(RXRs)通过同源二聚体和与包括视黄酸受体在内的多种核受体的异源二聚体共同发挥免疫调节作用，控制炎症和代谢。
IRX4204是一种新型的、高度特异的RXR激动剂，在临床试验中可以有效地、选择性地激活RXR同源二聚体，但不会激活异源二聚体。
（移植后不同处理方式的小鼠的存活情况）
Thangavelu等发现IRX4204在体内预防急性移植物抗宿主病(GVHD)的效果优于FK506（他克莫司，用于预防肝、肾移植术后的移植物排斥反应）；GVHD与抑制同种异体供体T细胞增殖、减少辅助性T细胞1分化和促进调节性T细胞(Treg)生成有关。移植后采用IRX4204治疗可减轻肠损伤，降低血清干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α水平。
对用IRX4204治疗的移植物抗宿主病小鼠肠道中分离出的供体T细胞的转录分析显示，调节促炎通路的转录显著减少。
在体外，IRX4204可促进原始CD4+T细胞向Treg细胞诱导分化；在体内，IRX4204可促进GVHD小鼠体内的供体Foxp3-T细胞向外周血Foxp3+Tregs细胞转化。
（不同处理方式的移植小鼠的成瘤情况）
使用可以追踪Tregs细胞起源和当前FoxP3表达的Foxp3谱系示踪器小鼠，研究人员证明IRX4204可促进Treg细胞的稳定性。虽然IRX4204治疗的移植受体的Tregs分化增加、Th1分化减少，但仍保持了对白血病和淋巴瘤细胞的移植物抗白血病反应。
值得注意的是，在体外混合淋巴细胞反应培养中，IRX4204能够减少人T细胞的增殖，促进Treg细胞的产生。
总之，上述结果表明，用IRX4204靶向RXRs可以作为临床上预防急性GVHD的一种新方法。
原始出处：
Govindarajan Thangavelu, et al. Repurposing a novel anti-cancer RXR agonist to attenuate acute GVHD and maintain graft-versus-leukemia responses. Blood. September 24, 2020.
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